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光学活性2-[(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造方法

国内特許コード P170013891
整理番号 (S2013-0978-N0)
掲載日 2017年3月21日
出願番号 特願2015-521466
出願日 平成26年6月4日(2014.6.4)
国際出願番号 JP2014064817
国際公開番号 WO2014196557
国際出願日 平成26年6月4日(2014.6.4)
国際公開日 平成26年12月11日(2014.12.11)
優先権データ
  • 特願2013-117554 (2013.6.4) JP
発明者
  • 柴田 哲男
  • 前野 万也香
  • 徳永 恵津子
出願人
  • 国立大学法人 名古屋工業大学
発明の名称 光学活性2-[(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造方法
発明の概要 【課題】光学活性4-[(2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを得ることを可能とする。
【解決手段】下記一般式(1)で表される(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチル 2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1H-インデン-2-カルボキシレートに対して、キラルな配位子および遷移金属触媒の存在下で、分子内脱炭酸を伴うアリル化反応させて、下記一般式(2)で表される光学活性2-[(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンを製造する。製造された一般式(2)の化合物を還元することで、光学活性4-[(2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを得ることができる。



【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆や脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害の治療法を確立することが渇望されている。これらの疾患の治療薬の開発は種々の方法から研究されているが、有力な方向として、これらの疾患は脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際に臨床でも応用されている。代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、塩酸ドネペジル〔Donepezil Hydrochloride、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン・塩酸塩〕、リバスティグミン〔Rivastigmine、N-エチル-N-メチルカルバミン酸 3-[1-(メチルアミノ)エチル]フェニル〕、メトリフォネート〔Metrifonate、(2,2,2-トリクロロ-1-ヒドロキシエチル)リン酸ジメチル〕、塩酸タクリン〔Tacrine Hydrochloride、1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アクリジナミン〕、臭化水素酸ガランタミン〔Galanthamine Hydrobromide〕、ネオスティグミン〔Neostigmine〕、フィゾスチグミン〔Physostigmine〕などがある。



しかし、これらの薬剤の中で、実際に臨床で使用されて疾患に対する薬理効果が確認され、しかも副作用や投与回数の観点からも十分な有用性が認められるのは塩酸ドネペジルのみであり、他のものは効果が十分でない、好ましくない副作用がある、1日の投与回数が多い、注射剤のみで経口投与不可など、何らかの欠点を有しており、塩酸ドネペジル以外には、ほとんど選択肢がないのが現状である。上述のように塩酸ドネペジルは優れた薬剤であるが、さらに優れた効果を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として開発されたのが1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンである(例えば、特許文献1、2参照)。

産業上の利用分野


本発明は、光学活性2-[(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造方法に関するものであり、4-[(2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンの光学活性体の合成に有用なものである。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記一般式(1)で表される(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチル 2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1H-インデン-2-カルボキシレートに対して、キラルな配位子および遷移金属触媒の存在下で、分子内脱炭酸を伴うアリル化反応させて製造する下記一般式(2)で表される光学活性2-[(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造方法。


(一般式(1)、(2)中、R、R、RおよびRは、同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アシル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルオキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基又は置換されていてもよいC1-6チオアルコキシ基を示し、さらにRとR又はRとR又はRとRで脂肪環、芳香環、複素環又はアルキレンジオキシ環を形成してもよい。Rは水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基を示す。)

【請求項2】
前記配位子として、ホスフィン配位子を用いる請求項1に記載の光学活性2-[(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造方法。

【請求項3】
前記遷移金属触媒として、Pd化合物を用いる請求項1または2に記載の光学活性2-[(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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出願権利状態 公開
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