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アレルギー抑制剤、抗アレルギー性医薬組成物、及びTh2サイトカイン阻害剤 NEW

国内特許コード P170013921
整理番号 (S2015-1779-N0)
掲載日 2017年3月29日
出願番号 特願2015-140690
公開番号 特開2017-019757
出願日 平成27年7月14日(2015.7.14)
公開日 平成29年1月26日(2017.1.26)
発明者
  • 臼杵 克之助
  • 藤田 憲一
出願人
  • 公立大学法人大阪市立大学
発明の名称 アレルギー抑制剤、抗アレルギー性医薬組成物、及びTh2サイトカイン阻害剤 NEW
発明の概要 【課題】細胞毒性が低く、効果的なアレルギー抑制剤を提供する。
【解決手段】本発明のアレルギー抑制剤は、下記一般式(1)で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とする。
[化1]



【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


近年、日本を含む先進国においてアレルギー疾患の羅患者数が増加しつづけている。アレルギーの主因として微生物や寄生虫との接触の機会が減ったこと等が挙げられるが、その他様々な要因が関与していると報告されている。



免疫反応を調節するヘルパーT細胞には、細胞性免疫を支配するTh1細胞と体液性免疫を支配するTh2細胞がある。アレルギーは、Th1細胞とTh2細胞のバランスが崩れ、Th2細胞が優位になり、体液性免疫が過剰に反応することで引き起こされる。Th2細胞自身が分泌する、サイトカインの一種であるインターロイキン(例えば、IL-4,IL-5,IL-13等)は、Th0細胞からTh2細胞への分化を促進することが知られており、インターロイキンの産生を抑えることでアレルギー反応を根本から改善できる可能性が大いにある。



サイトカイン抑制効果が期待される化合物として、スプレノシン誘導体が報告されている(例えば、非特許文献1参照)。本誘導体群は、9員環ジラクトン構造を有し、IL-5の産生を抑制する。また、スプレノシン誘導体群と構造が類似しているアンチマイシンAについても、サイトカイン抑制効果が期待される。



さらに、新規抗真菌化合物として、ストレプトバーティシリウムに属する微生物の発酵生産物であるUK-2の誘導体が報告されている(例えば、特許文献1及び2参照)。UK-2は、スプレノシン誘導体及びアンチマイシンAと構造が類似しており、9員環ジラクトン構造を有する。

産業上の利用分野


本発明は、アレルギー抑制剤、抗アレルギー性医薬組成物、及びTh2サイトカイン阻害剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記一般式(1)で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とするアレルギー抑制剤。
【化1】


[一般式(1)中、Rは、無置換の又は置換基を有する炭素数1~4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表す。Rは、無置換の又は置換基を有する炭素数1~4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表す。Rは、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は下記一般式(2)で表される基を表す。
【化2】


[一般式(2)中、★は結合位置を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n1は、Rの個数を表し、0~5のいずれかの整数である。]
は、水素原子、アルコキシカルボニル基、下記一般式(3)で表される基、下記一般式(4)で表される基又は下記一般式(5)で表される基を表す。
【化3】


[一般式(3)中、★は結合位置を表す。Yは、カルボニル基、-C(=O)-O-又は-O-C(=O)-を表す。Z、Z、Z、Z及びZは、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n2は、Rの個数を表し、0~5のいずれかの整数である。]
【化4】


[一般式(4)中、★は結合位置を表す。Yは、上記一般式(3)と同じ意味を表す。Z、Z、Z、Z、Z10、Z11及びZ12は、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n3は、Rの個数を表し、0~7のいずれかの整数である。]
【化5】


[一般式(5)中、★は結合位置を表す。Yは、上記一般式(3)と同じ意味を表す。Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18及びZ19は、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n4は、Rの個数を表し、0~7のいずれかの整数である。]]

【請求項2】
前記アレルギーは、I型アレルギーである請求項1に記載のアレルギー抑制剤。

【請求項3】
下記一般式(1)で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩、並びに薬学的に許容できる担体、及び/又は希釈剤を含むことを特徴とする抗アレルギー性医薬組成物。
【化6】


[一般式(1)中、Rは、無置換の又は置換基を有する炭素数1~4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表す。Rは、無置換の又は置換基を有する炭素数1~4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表す。Rは、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は下記一般式(2)で表される基を表す。
【化7】


[一般式(2)中、★は結合位置を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n1は、Rの個数を表し、0~5のいずれかの整数である。]
は、水素原子、アルコキシカルボニル基、下記一般式(3)で表される基、下記一般式(4)で表される基又は下記一般式(5)で表される基を表す。
【化8】


[一般式(3)中、★は結合位置を表す。Yは、カルボニル基、-C(=O)-O-又は-O-C(=O)-を表す。Z、Z、Z、Z及びZは、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n2は、Rの個数を表し、0~5のいずれかの整数である。]
【化9】


[一般式(4)中、★は結合位置を表す。Yは、上記一般式(3)と同じ意味を表す。Z、Z、Z、Z、Z10、Z11及びZ12は、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n3は、Rの個数を表し、0~7のいずれかの整数である。]
【化10】


[一般式(5)中、★は結合位置を表す。Yは、上記一般式(3)と同じ意味を表す。Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18及びZ19は、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n4は、Rの個数を表し、0~7のいずれかの整数である。]]

【請求項4】
下記一般式(1)で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とするTh2サイトカイン阻害剤。
【化11】


[一般式(1)中、Rは、無置換の又は置換基を有する炭素数1~4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表す。Rは、無置換の又は置換基を有する炭素数1~4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表す。Rは、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は下記一般式(2)で表される基を表す。
【化12】


[一般式(2)中、★は結合位置を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n1は、Rの個数を表し、0~5のいずれかの整数である。]
は、水素原子、アルコキシカルボニル基、下記一般式(3)で表される基、下記一般式(4)で表される基又は下記一般式(5)で表される基を表す。
【化13】


[一般式(3)中、★は結合位置を表す。Yは、カルボニル基、-C(=O)-O-又は-O-C(=O)-を表す。Z、Z、Z、Z及びZは、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n2は、Rの個数を表し、0~5のいずれかの整数である。]
【化14】


[一般式(4)中、★は結合位置を表す。Yは、上記一般式(3)と同じ意味を表す。Z、Z、Z、Z、Z10、Z11及びZ12は、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n3は、Rの個数を表し、0~7のいずれかの整数である。]
【化15】


[一般式(5)中、★は結合位置を表す。Yは、上記一般式(3)と同じ意味を表す。Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18及びZ19は、それぞれ独立して、メチン基又は窒素原子を表す。Rは、それぞれ独立して、無置換の若しくは置換基を有する炭素数1~4の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するカルボキシル基、無置換の若しくは置換基を有するカルバモイル基、無置換の若しくは置換基を有するヒドロキシ基、無置換の若しくは置換基を有するアミノ基、無置換の若しくは置換基を有するメルカプト基、置換基を有するスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を表す。n4は、Rの個数を表し、0~7のいずれかの整数である。]]

【請求項5】
前記Th2サイトカインは、IL-4である請求項4に記載のTh2サイトカイン阻害剤。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開


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