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低分子化合物による癌と線維化の抑制効果 UPDATE

国内特許コード P170014109
整理番号 (S2014-0696-N0)
掲載日 2017年5月9日
出願番号 特願2016-510450
出願日 平成27年3月25日(2015.3.25)
国際出願番号 JP2015059257
国際公開番号 WO2015147107
国際出願日 平成27年3月25日(2015.3.25)
国際公開日 平成27年10月1日(2015.10.1)
優先権データ
  • 特願2014-070245 (2014.3.28) JP
発明者
  • 汐田 剛史
  • 板場 則子
  • 神吉 けい太
  • 瀬戸 健造
  • 清水 寛基
  • 河野 洋平
  • 國田 慎弥
  • 安積 遵哉
  • 坂部 友彦
  • 阿部 健一郎
  • 森本 稔
  • 岡 博之
出願人
  • 国立大学法人鳥取大学
  • カノンキュア株式会社
発明の名称 低分子化合物による癌と線維化の抑制効果 UPDATE
発明の概要 悪性腫瘍、癌幹細胞、又は線維症に対する新規の治療薬を取得する。
式(1)、(2)、及び(5)に示す化合物群から選ばれる1種以上の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、悪性腫瘍又は癌幹細胞の治療薬を用いる。又は、式(1)、(2)、及び(5)に示す化合物群から選ばれる1種以上の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、線維症の治療薬を用いてもよい。
従来技術、競合技術の概要


ヒトの死亡原因として、悪性腫瘍、心疾患、脳血管疾患などの疾患が上位に挙げられる。この中でも悪性腫瘍は、発生機序が複雑であるため、特に予防及び治療の難しい疾患といえる。



この悪性腫瘍の研究分野において、近年、癌幹細胞の存在が見いだされ、新たな治療戦略の立案のために注目されている。癌幹細胞は、分化して癌細胞になると考えられている。癌患者では、癌細胞の除去後一定期間を経た後に再発が起きることがあるが、これは極少数生き残った癌幹細胞に起因するものだとも言われている。



この癌幹細胞の特徴的なことは、従来の多くの抗癌剤が効きにくいということである。この点に関して、九州大学の中山教授らは、モデルマウスにおいてFbxw7を欠損させると、癌幹細胞がイマチニブ(抗癌剤)で死滅するという研究結果を報告している(非特許文献1)。但し、癌幹細胞の増殖を直接抑制する化合物は得られていない。



一方で、悪性腫瘍の原因となる症状として、組織の線維化が挙げられる。例えば、肝臓の線維化が進むと、肝硬変、肝癌になる。その他、線維化は肺、腎臓、心臓、皮膚などにも生じる。非特許文献2には、線維化治療に関するものとして、ピルフェニドンの臨床試験の結果が記載されている。



また、本願発明者らは、低分子化合物に関して、3つの報告をしている(非特許文献3、4、特許文献1)。非特許文献3、4には、肝癌細胞増殖抑制効果及びWnt/β-カテニンシグナル抑制効果を示す低分子化合物が記載されている。また、非特許文献4の低分子化合物は、CD44発現を増加させたことが記載されている。非特許文献3、4には、どのような構造及び機能を有する化合物が肝癌細胞に対して増殖抑制効果を示すかは記載されていない。



特許文献1には、PN-1-2、PN-3-4、PN-3-13、HC-1、及びIC-2が、間葉系幹細胞のWnt/β-カテニンシグナルを抑制し、間葉系幹細胞を肝細胞に分化誘導させたことが記載されている。この文献には、癌細胞又は癌幹細胞の増殖抑制に関する記載はない。

産業上の利用分野


本発明は、悪性腫瘍又は線維症の治療薬に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記式(1)、(2)、及び(5)に示す化合物群から選ばれる1種以上の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、悪性腫瘍の治療薬:
【化1】



【化2】



【化5】



(式中、
R1、R2、R4、R5、及びR6は、同一又は異なって、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC2~C6アルケニル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール;
R3、及びR7は、同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1~C6アルキル、又は置換されていてもよいC2~C6アルケニル;
環Aは、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール;
R8、及びR9は、同一又は異なって、置換されていてもよいC1~C6アルキル、又は置換されていてもよいC2~C6アルケニル;
m、及びqは、同一又は異なって、1~4いずれかの整数;
nは、1~3いずれかの整数;
p及びrは、同一又は異なって、1~5いずれかの整数である。)。

【請求項2】
前記R1、R2、R4、R5、及びR6が、同一又は異なって、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OH、C1~C6アルキル、ハロゲノC1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ、C1~C6アルコキシ、ハロゲノC1~C6アルコキシ、ヒドロキシC1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシアミノ、C1~C6アルコキシで置換されているC1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシフェニルで置換されているC1~C6アルコキシ、トリアルキルシロキシC1~C6アルキル、又はアルキルジフェニルシロキシC1~C6アルキルであり、
前記R3、及びR7はHであり、
前記環Aは、ナフチル、5つのハロゲンで置換されているフェニル、又は1つのメチルで置換されているフリルであり、
前記R8、及びR9は、同一又は異なって、C1~C6アルキルである、
請求項1に記載の悪性腫瘍の治療薬。

【請求項3】
前記式(1)において、
前記R1、R2、及びR3はそれぞれH、
前記R4は、4位であり、且つH、F、Cl、ニトロ、OH、CH2OH、メトキシ、メトキシメトキシ、又はtert-ブチルジメチルシロキシメチル、及び
前記式(2)は下記式(4)であり、
前記式(5)は下記式(6)である、
請求項1又は2に記載の悪性腫瘍の治療薬:
【化4】



【化6】




【請求項4】
下記式(1)、(2)、及び(5)に示す化合物群から選ばれる1種以上の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、癌幹細胞の治療薬:
【化1】



【化2】



【化5】


(式中、
R1、R2、R4、R5、及びR6は、同一又は異なって、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC2~C6アルケニル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール;
R3、及びR7は、同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1~C6アルキル、又は置換されていてもよいC2~C6アルケニル;
環Aは、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール;
R8、及びR9は、同一又は異なって、置換されていてもよいC1~C6アルキル、又は置換されていてもよいC2~C6アルケニル;
m、及びqは、同一又は異なって、1~4いずれかの整数;
nは、1~3いずれかの整数;
p及びrは、同一又は異なって、1~5いずれかの整数である。)。

【請求項5】
前記R1、R2、R4、R5、及びR6が、同一又は異なって、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OH、C1~C6アルキル、ハロゲノC1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ、C1~C6アルコキシ、ハロゲノC1~C6アルコキシ、ヒドロキシC1~C6アルコキシ、又はC1~C6アルコキシアミノ、C1~C6アルコキシで置換されているC1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシフェニルで置換されているC1~C6アルコキシ、トリアルキルシロキシC1~C6アルキル、又はアルキルジフェニルシロキシC1~C6アルキルであり、
前記R3、及びR7はHであり、
前記環Aは、ナフチル、5つのハロゲンで置換されているフェニル、又は1つのメチルで置換されているフリルであり、
前記R8、及びR9は、同一又は異なって、C1~C6アルキルである、
請求項4に記載の癌幹細胞の治療薬。

【請求項6】
前記式(1)において、
前記R1、R2、及びR3はそれぞれH、
前記R4は、4位であり、且つH、F、Cl、ニトロ、OH、CH2OH、メトキシ、メトキシメトキシ、又はtert-ブチルジメチルシロキシメチル、及び
前記式(2)は下記式(4)であり、
前記式(5)は下記式(6)である、
請求項4又は5に記載の癌幹細胞の治療薬:
【化4】



【化6】




【請求項7】
下記式(1)、(2)、及び(5)に示す化合物群から選ばれる1種以上の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、線維症の治療薬:
【化1】



【化2】



【化5】



(式中、
R1、R2、R4、R5、及びR6は、同一又は異なって、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC2~C6アルケニル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシ、アリール、又はヘテロアリール;
R3、及びR7は、同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1~C6アルキル、又は置換されていてもよいC2~C6アルケニル;
環Aは、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール;
R8、及びR9は、同一又は異なって、置換されていてもよいC1~C6アルキル、又は置換されていてもよいC2~C6アルケニル;
m、及びqは、同一又は異なって、1~4いずれかの整数;
nは、1~3いずれかの整数;
p及びrは、同一又は異なって、1~5いずれかの整数である。)。

【請求項8】
前記R1、R2、R4、R5、及びR6が、同一又は異なって、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OH、C1~C6アルキル、ハロゲノC1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ、C1~C6アルコキシ、ハロゲノC1~C6アルコキシ、ヒドロキシC1~C6アルコキシ、又はC1~C6アルコキシアミノ、C1~C6アルコキシで置換されているC1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシフェニルで置換されているC1~C6アルコキシ、トリアルキルシロキシC1~C6アルキル、又はアルキルジフェニルシロキシC1~C6アルキルであり、
前記R3、及びR7はHであり、
前記環Aは、ナフチル、5つのハロゲンで置換されているフェニル、又は1つのメチルで置換されているフリルであり、
前記R8、及びR9は、同一又は異なって、C1~C6アルキルである、
請求項7に記載の線維症の治療薬。

【請求項9】
前記式(1)において、
前記R1、R2、及びR3はそれぞれH、
前記R4は、4位であり、且つH、F、Cl、ニトロ、OH、CH2OH、メトキシ、メトキシメトキシ、又はtert-ブチルジメチルシロキシメチル、及び
前記式(2)は下記式(4)であり、
前記式(5)は下記式(6)である、
請求項7又は8に記載の線維症の治療薬:
【化4】



【化6】


国際特許分類(IPC)
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