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神経難病のMR画像診断薬 NEW

国内特許コード P170014286
掲載日 2017年6月26日
出願番号 特願2014-556404
出願日 平成26年1月6日(2014.1.6)
国際出願番号 JP2014050005
国際公開番号 WO2014109296
国際出願日 平成26年1月6日(2014.1.6)
国際公開日 平成26年7月17日(2014.7.17)
優先権データ
  • 特願2013-001948 (2013.1.9) JP
  • 特願2013-202531 (2013.9.27) JP
発明者
  • 遠山 育夫
  • 田口 弘康
  • 柳沢 大治郎
出願人
  • 国立大学法人滋賀医科大学
発明の名称 神経難病のMR画像診断薬 NEW
発明の概要 開示されているのは、式(1):



(式中、Xはアミロイドβ蛋白、タウ蛋白、α-シヌクレイン及びTDP-43からなる群から選択される少なくとも1種に結合活性を有する化合物の残基であり、mは0~6の整数であり、nは1~5の整数であり、Jは以下の群から選択される基である。



ここで、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、メチル又はトリフルオロメチルであり、R3はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、pは1~4の整数である。但し、JがJ-1の場合はm + n ≧ 5であり、JがJ-2又はJ-3の場合はm + n ≧ 7であるものとする。)で表される化合物又はその塩である。
従来技術、競合技術の概要


アルツハイマー病は、初老期から老年期に起こる進行性の認知症を特徴とする疾患であり、現在、国内の患者数は100万人以上と言われている。今後、人口の高齢化に伴いその数は確実に増加すると予想される。アルツハイマー病の研究の進歩により、根本的治療薬開発が精力的に進められている。これらの新規薬剤を用いてアルツハイマー病治療を行うためには、アルツハイマー病を早期に且つ正確に診断する非侵襲的方法が不可欠である。



アルツハイマー病の臨床症状は、記憶障害、高次脳機能障害(失語、失行、失認、構成失行)等である。その症状は他の認知症疾患でも共通して見られることが多く、臨床症状だけでアルツハイマー病と確定診断することは極めて困難である。



一方、アルツハイマー病の特徴的な病理組織所見としては、老人斑と神経原線維変化がある。前者の主構成成分はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白であり、後者のそれは過剰リン酸化されたタウ蛋白である。アルツハイマー病においては臨床症状が発症するかなり前から、脳内では凝集したアミロイドβ蛋白の蓄積等の上記病理的組織変化が始まっていることが知られている。したがって、凝集したアミロイドβ蛋白をマーカーとして検出することが、アミロイドが蓄積する疾患、特にアルツハイマー病の早期診断方法の1つとなる。



このような観点から、近年、脳内アミロイドβ蛋白に選択的に結合するポジトロン断層撮影法(PET)やシングルフォトン断層撮影法(SPECT)用の放射性造影剤の研究が進められている。アミロイドに親和性の高い古典的な化合物としては、アルツハイマー病の病理的確定診断に使用されているコンゴーレッド、チオフラビンS及びチオフラビンTがある。その多くは、血液-脳関門を通過しがたく静脈内投与しても殆ど脳内へは移行しない。



そこで、血液-脳関門の透過性を考慮した造影剤の研究が進められ、ISB、PIB(非特許文献1)、BF-168(特許文献1、非特許文献2)、BF-227(非特許文献3)等の造影剤が開発されており、そのいくつかは臨床試験で良好な成績が得られている(非特許文献1,3)。しかし、それらは、11C、13N、15O、18F等の放射性核種を用いるため放射線障害による副作用が懸念されるとともに、近くにサイクロトロン施設を併設する必要であり、試薬の価格も非常に高価であることが問題になっている。そのため、放射性核種を用いない診断方法が望まれている。



放射性核種を用いない診断方法の一つとして核磁気共鳴イメージング法(MRI)がある。これまで、フッ素核磁気共鳴画像法(フッ素MR画像法)を用いて老人斑の画像化に成功したとの報告がある(特許文献2~5、非特許文献4)。

産業上の利用分野


本発明は、神経難病の画像診断薬、特に、アルツハイマー病の核磁気共鳴(MR)画像診断に有用な新規スチリルベンゾオキサゾール誘導体又はその塩に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
式(1):
【化1】


(式中、Xはアミロイドβ蛋白、タウ蛋白、α-シヌクレイン及びTDP-43からなる群から選択される少なくとも1種に結合活性を有する化合物の残基であり、mは0~6の整数であり、nは1~5の整数であり、Jは以下の群から選択される基である。
【化2】


ここで、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、メチル又はトリフルオロメチルであり、R3はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、pは1~4の整数である。但し、JがJ-1の場合はm + n ≧ 5であり、JがJ-2又はJ-3の場合はm + n ≧ 7であるものとする。)で表される化合物又はその塩。

【請求項2】
Xがアミロイドβ蛋白に結合活性を有する化合物の残基である、請求項1に記載の化合物又はその塩。

【請求項3】
Xが式(x1):
【化3】



(式中、R4及びR5はC1~6アルキルである。)で表される基である、請求項2に記載の化合物又はその塩。

【請求項4】
請求項1に記載の化合物又はその塩を有効成分とするアミロイドβ蛋白、タウ蛋白、α-シヌクレイン又はTDP-43が蓄積する疾患の画像診断薬。

【請求項5】
前記疾患がアルツハイマー病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、パーキンソン病、レビー小体病又は筋萎縮性側索硬化症である、請求項4に記載の画像診断薬。

【請求項6】
画像診断がMRIである、請求項4に記載の画像診断薬。

【請求項7】
請求項2に記載の化合物又はその塩を有効成分とするアミロイドβ蛋白が蓄積する疾患の画像診断薬。

【請求項8】
アミロイドβ蛋白が蓄積する疾患がアルツハイマー病である、請求項7に記載の画像診断薬。

【請求項9】
画像診断がMRIである、請求項7に記載の画像診断薬。

【請求項10】
請求項4に記載の画像診断薬を用いる、アミロイドβ蛋白、タウ蛋白、α-シヌクレイン又はTDP-43が蓄積する疾患の診断方法。

【請求項11】
請求項7に記載の画像診断薬を用いる、蛋白のβシート構造が病因又は病因の一部となる疾患の診断方法。

【請求項12】
請求項2に記載の化合物又はその塩を有効成分とする脳をはじめとする組織中のアミロイドβ蛋白又は老人斑の染色薬。

【請求項13】
請求項12に記載の染色薬を用いて組織中のアミロイドβ蛋白又は老人斑を染色する方法。

【請求項14】
アミロイドβオリゴマーを検出するために用いられる画像診断薬であって、
(A) 請求項3に記載の化合物又はその塩と
(B) 式(2):
【化4】


(式中、R6a及びR6bはそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アセチル又はメトキシカルボニルであり、R7はそれぞれ独立にフッ素原子、CHF2-、CF3-、CHF2O-又はCF3O-であり、R8はそれぞれ独立に水素原子又はフッ素原子であり、Aはアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はR9-(CH2)q-であり、R9はヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アセチルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はCONR10R11であり、R10及びR11はそれぞれ独立に水素原子又はアルキルであり、qは1~5の整数である)で表されるクルクミン誘導体又はその塩
とを組み合わせてなる、画像診断薬。

【請求項15】
請求項14に記載の画像診断薬を用いる、アミロイドβオリゴマーの検出方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2014556404thum.jpg
出願権利状態 公開


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