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気分障害マーカーおよびその用途、ならびに統合失調症マーカーおよびその用途 UPDATE

国内特許コード P170014316
整理番号 (S2014-1194-N0)
掲載日 2017年6月26日
出願番号 特願2016-540758
出願日 平成27年8月7日(2015.8.7)
国際出願番号 JP2015072492
国際公開番号 WO2016021719
国際出願日 平成27年8月7日(2015.8.7)
国際公開日 平成28年2月11日(2016.2.11)
優先権データ
  • 特願2014-161176 (2014.8.7) JP
発明者
  • 大森 哲郎
  • 沼田 周助
  • 石井 一夫
  • 井本 逸勢
  • 田嶋 敦
出願人
  • 国立大学法人徳島大学
  • 国立大学法人東京農工大学
発明の名称 気分障害マーカーおよびその用途、ならびに統合失調症マーカーおよびその用途 UPDATE
発明の概要 診断精度の高い気分障害の罹患の可能性の試験方法を提供することを第1の目的とする。
前記第1の目的を達成するために、本発明の気分障害の罹患可能性を試験する方法は、被検者の生体試料における下記(a)および(b)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を測定する測定工程、および
測定した前記シトシンのメチル化率を、基準値と比較することにより、気分障害の罹患の可能性を試験する試験工程を含むことを特徴とする。
(a)(1)~(506)および(507)のGeneome Research Consortium human genome build 37/UCSC human genome 19(GRCh37/Hg19)の座標で特定されるサイト
(b)(600)~(646)および(647)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
従来技術、競合技術の概要


大うつ病性障害は、多くの精神的障害および身体的障害を引き起こすため、うつ病(Major depressive disorder、MDD)の罹患者は、社会生活をおくることが困難となる。MDDの生涯有病率は、約16または17%と推計されており、女性は、男性の約2倍の有病率であることが報告されている(非特許文献1)。



MDDの発症には、生物学的要因、遺伝的要因、環境的要因を含む複数の要因が関連しているが、決定的な診断方法は、未だ確立されていない。このため、MDDは、患者の症状に基づいて診断されている。しかしながら、症状に基づく診断は、大きなばらつきがあり、診断精度が低いという問題があった(非特許文献2)。このため、診断精度の高いうつ病を含む気分障害の罹患の可能性の試験方法が求められている。



また、他の精神疾患である統合失調症(Schizophrenia、SCZ)においても、MDDと同様に、症状に基づく診断は、大きなばらつきがあり、診断精度が低いという問題があった(非特許文献3)。



このため、診断精度の高い統合失調症の罹患の可能性の試験方法が求められている。

産業上の利用分野


本発明は、気分障害マーカー、それを用いた気分障害の罹患の可能性の試験方法、および試験試薬に関し、また、統合失調症マーカー、それを用いた統合失調症の罹患の可能性の試験方法、および試験試薬に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
被検者の生体試料における下記(a)および(b)からなる群から選択された少なくとも1つサイトのシトシンのメチル化率を測定する測定工程、および
測定した前記シトシンのメチル化率を、基準値と比較することにより、気分障害の罹患の可能性を試験する試験工程を含むことを特徴とする、気分障害の罹患可能性を試験する方法。
(a)下記(1)~(506)および(507)のGeneome Research Consortium human genome build 37/UCSC human genome 19(GRCh37/Hg19)の座標で特定されるサイト
(b)下記(600)~(646)および(647)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
【表1A】


【表1B】


【表1C】


【表1D】



【請求項2】
前記基準値が、健常者の生体試料における対応する前記サイトのシトシンのメチル化率または気分障害患者の生体試料における対応する前記サイトのシトシンのメチル化率である、請求項1記載の気分障害の罹患可能性を試験する方法。

【請求項3】
前記試験工程において、前記(a)および(b)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンが、対応する下記の条件を満たす場合、前記被検者は、気分障害に罹患する可能性があるとする、請求項2記載の気分障害の罹患可能性を試験する方法。
(x1)前記サイトが前記(a)のサイトの場合、前記被検者の生体試料における前記サイトのシトシンのメチル化率が、前記健常者の生体試料における対応するシトシンのメチル化率よりも低い場合、または前記気分障害患者の生体試料における対応するシトシンのメチル化率以下の場合
(y1)前記サイトが前記(b)のサイトの場合、前記被検者の生体試料における前記サイトのシトシンのメチル化率が、前記健常者の生体試料における対応するシトシンのメチル化率よりも高い場合、または前記気分障害患者の生体試料における対応するシトシンのメチル化率以上の場合

【請求項4】
前記生体試料が、全血である、請求項1から3のいずれか一項に記載の気分障害の罹患可能性を試験する方法。

【請求項5】
前記生体試料が、血球および白血球の少なくとも一方である、請求項1から4のいずれか一項に記載の気分障害の罹患可能性を試験する方法。

【請求項6】
前記気分障害が、うつ病および双極性感情障害の少なくとも一方である、請求項1から5のいずれか一項に記載の気分障害の罹患可能性を試験する方法。

【請求項7】
下記(a)および(b)からなる群から選択された少なくとも1つのGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイトのメチル化シトシンを含むことを特徴とする、気分障害マーカー。
(a)下記(1)~(506)および(507)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(b)下記(600)~(646)および(647)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト

【請求項8】
請求項1から6のいずれか一項に記載の試験方法に使用する試験試薬であって、下記(a)および(b)からなる群から選択された少なくとも1つのGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイトのメチル化シトシンの測定試薬を含むことを特徴とする、気分障害の試験試薬。
(a)下記(1)~(506)および(507)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(b)下記(600)~(646)および(647)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト

【請求項9】
気分障害の治療用候補物質のスクリーニング方法であって、被検物質から、下記(a’)および(b’)の少なくとも一方の条件を満たす被検物質を、前記治療用候補物質として選択する選択工程を含むことを特徴とする、気分障害の治療用候補物質のスクリーニング方法。
(a’)下記(a)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を増加させる
(b’)下記(b)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を低下させる

(a)下記(1)~(506)および(507)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(b)下記(600)~(646)および(647)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト

【請求項10】
被検者の生体試料における下記(c)、(d)または(e)のサイトのシトシンのメチル化率を測定する測定工程、および
測定した前記シトシンのメチル化率を、基準値と比較することにより、統合失調症の罹患の可能性を試験する試験工程を含むことを特徴とする、統合失調症の罹患可能性を試験する方法。
(c)下記(f)および(g)からなる群から選択された少なくとも1つのサイト
(d)下記(f)および(g)からなる群から選択された少なくとも1つのサイト、ならびに下記(h)および(i)からなる群から選択された少なくとも1つのサイト
(e)下記(h)および(i)からなる群から選択された少なくとも2つのサイト

(f)下記(1000)~(1867)および(1868)のGeneome Research Consortium human genome build 37/UCSC human genome 19(GRCh37/Hg19)の座標で特定されるサイト
(g)下記(5500)~(5529)および(5530)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(h)下記(6000)~(6059)および(6060)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(i)下記(6100)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
【表2A】


【表2B】


【表2C】


【表2D】


【表2E】


【表3】


【表4】


【表5】



【請求項11】
前記基準値が、健常者の生体試料における対応する前記サイトのシトシンのメチル化率または統合失調症患者の生体試料における対応する前記サイトのシトシンのメチル化率である、請求項10記載の統合失調症の罹患可能性を試験する方法。

【請求項12】
前記試験工程において、前記(c)、(d)または(e)のサイトのシトシンが、対応する下記の条件を満たす場合、前記被検者は、統合失調症に罹患する可能性があるとする、請求項11記載の統合失調症の罹患可能性を試験する方法。
(x2)前記サイトが前記(f)または前記(h)のサイトの場合、前記被検者の生体試料における前記サイトのシトシンのメチル化率が、前記健常者の生体試料における対応するシトシンのメチル化率よりも高い場合、または前記統合失調症患者の生体試料における対応するシトシンのメチル化率以上の場合
(y2)前記サイトが前記(g)または前記(i)のサイトの場合、前記被検者の生体試料における前記サイトのシトシンのメチル化率が、前記健常者の生体試料における対応するシトシンのメチル化率よりも低い場合、または前記統合失調症患者の生体試料における対応するシトシンのメチル化率以下の場合

【請求項13】
前記生体試料が、全血である、請求項10から12のいずれか一項に記載の試験方法。

【請求項14】
前記生体試料が、血球および白血球の少なくとも一方である、請求項10から13のいずれか一項に記載の試験方法。

【請求項15】
下記(f)および(h)のサイトのメチル化シトシン、ならびに下記(g)および(i)のサイトのメチル化シトシンからなる群から選択された少なくとも2つを含むことを特徴とする、統合失調症マーカーセット。
(f)前記(1000)~(1867)および(1868)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(g)前記(5500)~(5529)および(5530)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(h)前記(6000)~(6059)および(6060)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(i)前記(6100)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト

【請求項16】
請求項10から14のいずれか一項に記載の試験方法に使用する試験試薬であって、下記(c)、(d)または(e)のサイトのシトシンのメチル化シトシンの測定試薬を含むことを特徴とする、統合失調症の試験試薬。
(c)下記(f)および(g)からなる群から選択された少なくとも1つのサイト
(d)下記(f)および(g)からなる群から選択された少なくとも1つのサイト、ならびに下記(h)および(i)からなる群から選択された少なくとも1つのサイト
(e)下記(h)および(i)からなる群から選択された少なくとも2つのサイト

(f)前記(1000)~(1867)および(1868)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(g)前記(5500)~(5529)および(5530)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(h)前記(6000)~(6059)および(6060)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(i)前記(6100)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト

【請求項17】
統合失調症の治療用候補物質のスクリーニング方法であって、被検物質から、下記(c’)、(d’)または(e’)の条件を満たす被検物質を、前記治療用候補物質として選択する選択工程を含むことを特徴とする、統合失調症の治療用候補物質のスクリーニング方法。
(c’)下記(f)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を低下させる、および/または下記(g)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を増加させる
(d’)下記(f)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を低下させる、および/または下記(g)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を増加させる、ならびに
下記(h)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を低下させる、および/または下記(i)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を増加させる
(e’)下記(h)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を低下させる、および/または下記(i)からなる群から選択された少なくとも1つのサイトのシトシンのメチル化率を増加させる

(f)前記(1000)~(1867)および(1868)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(g)前記(5500)~(5529)および(5530)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(h)前記(6000)~(6059)および(6060)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(i)前記(6100)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト

【請求項18】
下記(f)のサイトのメチル化シトシンおよび下記(g)のサイトのメチル化シトシンからなる群から選択された少なくとも1つを含むことを特徴とする、新規統合失調症マーカー。
(f)前記(1000)~(1867)および(1868)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
(g)前記(5500)~(5529)および(5530)のGRCh37/Hg19の座標で特定されるサイト
国際特許分類(IPC)
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