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(S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの製造方法 コモンズ

国内特許コード P170014327
掲載日 2017年6月26日
出願番号 特願2016-505204
出願日 平成27年2月23日(2015.2.23)
国際出願番号 JP2015055060
国際公開番号 WO2015129630
国際出願日 平成27年2月23日(2015.2.23)
国際公開日 平成27年9月3日(2015.9.3)
優先権データ
  • 特願2014-034045 (2014.2.25) JP
発明者
  • 大楠 賢
  • 徳永 恵津子
  • 柴田 哲男
出願人
  • 国立大学法人 名古屋工業大学
発明の名称 (S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの製造方法 コモンズ
発明の概要 【課題】(S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの新規な製造方法を提供する。
【解決手段】溶媒中にて、塩基および触媒量の下記の一般式(3)、(4)、(5)または(6)で表されるキナアルカロイド相間移動触媒の存在下で、下記の式(1)で表されるアルキニルケトンと(トリフルオロメチル)トリメチルシランとを反応させる。
【化10】



【化12】



(式中、R、R、R、R、Xは、請求項1に記載の意味を表す。)
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


Merck社が開発したエファビレンツ(Efavirenz)はエイズ発症抑制剤(非核酸系逆転写酵素阻害剤)であり、世界的なトップドラッグの一つであり、その売り上げは年間約200億円にのぼる。エファビレンツ(Efavirenz)はトリフルオロメチル基を持つ不斉炭素を有し、(S)-体の光学異性体のみに抗HIV活性があり、(R)-体には活性がないことが知られている。しかしながら、現在の実際の製造プロセスでは(-)-Camphanoyl chlorideをキラル補助基として利用した光学分割が用いられているのが現状であり(非特許文献1)、光学分割では中間体をラセミ体として合成し、光学分割剤を作用させた後にジアステレオマーを分離するので、半分の化合物は捨てていることになる。



また、エファビレンツの鍵中間体となる(S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの製造方法には、大きく大別して二つ挙げられる。一つ目は、従来の方法であるトリフルオロメチルケトンに対する不斉アルキニル化反応であり(非特許文献2、3、4参照)、二つ目は、新たな方法であるアルキニルケトンに対する直接的不斉トリフルオロメチル化反応である(非特許文献5参照)。

産業上の利用分野


本発明は、エイズ治療薬であるエファビレンツ(Efavirenz)の鍵中間体となる(S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの製造方法に関するものである。

特許請求の範囲 【請求項1】
溶媒中にて、塩基および触媒量の下記の一般式(3)、(4)、(5)または(6)で表されるキナアルカロイド相間移動触媒の存在下で、下記の式(1)で表されるアルキニルケトンと(トリフルオロメチル)トリメチルシランとを反応させることを特徴とする下記の式(2)で表される(S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの製造方法。
【化10】



【化11】


【化12】


(式中、Rはアルコキシ基を示し、Rはエチル基またはビニル基を示し、Rはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基を示し、Rはアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基またはアミノ基を示し、Xはカウンターアニオンを示す。)

【請求項2】
前記キナアルカロイド相間移動触媒として、前記Rが直鎖のアルコキシ基であるものを用いることを特徴とする請求項1に記載の(S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの製造方法。

【請求項3】
前記溶媒として、トルエンと塩化メチレンの混合溶媒を用いる請求項1または2に記載の(S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの製造方法。

【請求項4】
前記塩基として、アンモニウムフロリドを用いる請求項1ないし3のいずれか1つに記載の(S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの製造方法。

【請求項5】
前記キナアルカロイド相間移動触媒として、下記の一般式(7)で表される化合物を用いる請求項1に記載の(S)-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-オールの製造方法。
【化13】


(式中、Rは、メチル基、n-ブチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、n-デシル基またはセチル基であり、Rは、フェニル基、3,5-tBu基または3,5-(CF基である。)
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2016505204thum.jpg
出願権利状態 公開
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