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糖鎖化合物および糖鎖化合物の製造方法 NEW 新技術説明会

国内特許コード P170014343
掲載日 2017年6月26日
出願番号 特願2015-502709
出願日 平成25年8月30日(2013.8.30)
国際出願番号 JP2013073398
国際公開番号 WO2014132468
国際出願日 平成25年8月30日(2013.8.30)
国際公開日 平成26年9月4日(2014.9.4)
優先権データ
  • 特願2013-041312 (2013.3.1) JP
発明者
  • 眞鍋 史乃
  • 石井 一之
  • 佐藤 寛子
出願人
  • 国立研究開発法人理化学研究所
  • 大学共同利用機関法人情報・システム研究機構
発明の名称 糖鎖化合物および糖鎖化合物の製造方法 NEW 新技術説明会
発明の概要 (a)または(b)に記載の糖鎖化合物であって、1,2-シス型の糖残基を含む、糖鎖化合物を提供する:
(a)式(I)または(I’)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されている多糖またはオリゴ糖、
(b)式(II)または(II’)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されている多糖またはオリゴ糖。
【化1】



(式(I)および(II)中、波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。)
従来技術、競合技術の概要


アミノ糖を含む生物資源由来の糖鎖として、例えば、キチンおよびキトサン、ならびにヘパロサン、ヘパリンおよびヘパラン硫酸等が知られている。



キチンおよびキトサンは、それぞれN-アセチルグルコサミンおよびグルコサミンがβ1,4-結合している分子量数千から数万の化合物であり、甲殻類の殻から得られる生物資源由来の糖鎖である。キチンおよびキトサンは、(i)枯渇の恐れがない、(ii)安全性が高い、および(iii)生物分解性である、などの特徴をもつことから、手術糸などの医療材料、食品および化粧品に応用されている。



ヘパリンおよびヘパラン硫酸は、グルクロニル-、あるいはイズロニル-β-1→4-N-アセチルグルコサミン二糖ユニットの繰り返し構造を基本骨格とする多糖であり、この基本骨格に対してN-硫酸化、およびO-硫酸化などの多くの修飾がなされている。



ヘパリンは、抗血液凝固剤として用いられており、一般的には、ブタ腸管から単離精製されたヘパリンが抗血液凝固剤として用いられている。また、使用されるヘパリンは、未分画ヘパリン、分画ヘパリン、低分子ヘパリンおよび超低分子ヘパリンなど様々である。中でも、低分子ヘパリンは、出血などの副作用が少ないといった利点がある。

産業上の利用分野


本発明は、アミノ糖を含むオリゴ糖または多糖である糖鎖化合物、および糖鎖化合物の製造方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記(a)または(b)に記載の糖鎖化合物であって、該糖鎖化合物は複数の糖残基を有し、1,2-シス型の糖残基を1以上含む、糖鎖化合物:
(a)下記式(I)または(I’)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されている多糖またはオリゴ糖、
(b)下記式(II)または(II’)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されている多糖またはオリゴ糖。
【化1】


(式(I)および(I’)中、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表し、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基、スルホ基、リン酸基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基、フルオロアシル基またはカルボキシフルオロアルキル基を表し、波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。式(I’)中、R24は、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表す。)
【化2】


(式(II)および(II’)中、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表し、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基、スルホ基、リン酸基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基、フルオロアシル基またはカルボキシフルオロアルキル基を表し、波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。式(II’)中、R24は、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表す。)

【請求項2】
オリゴ糖である、請求項1に記載の糖鎖化合物。

【請求項3】
糖残基の数は2~16である、請求項2に記載の糖鎖化合物。

【請求項4】
全ての糖残基が1,2-シス型である、請求項1~3の何れか1項に記載の糖鎖化合物。

【請求項5】
10%以上の糖残基が1,2-シス型である、請求項1~3の何れか1項に記載の糖鎖化合物。

【請求項6】
下記(c)または(d)に記載の糖鎖化合物であって、該糖鎖化合物は複数の糖残基を有し、1,2-シス型の糖残基を1以上含む、糖鎖化合物:
(c)下記式(III)または(III’)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されているオリゴ糖、
(d)下記式(IV)または(IV’)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されているオリゴ糖。
【化3】


(式(III)および(III’)中、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表し、R、R、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基、スルホ基、リン酸基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基、フルオロアシル基またはカルボキシフルオロアルキル基を表し、Rは、-CHORまたは-COOR10を表し、Rは、水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基、スルホ基、リン酸基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基、フルオロアシル基またはカルボキシフルオロアルキル基を表し、R10は、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基またはtert-ブチル基を表し、波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。式(III’)中、R24は、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表す。)
【化4】


(式(IV)および(IV’)中、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表し、R、R、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基、スルホ基、リン酸基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基、フルオロアシル基またはカルボキシフルオロアルキル基を表し、Rは、-CHORまたは-COOR10を表し、Rは、水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基、スルホ基、リン酸基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基、フルオロアシル基またはカルボキシフルオロアルキル基を表し、R10は、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基またはtert-ブチル基を表し、波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。式(IV’)中、R24は、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を表す。)

【請求項7】
下記(e)または(f)に記載の糖鎖化合物である、請求項6に記載の糖鎖化合物:
(e)下記式(IIIa)または(IIIa’)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されているオリゴ糖、
(f)下記式(IVa)または(IVa’)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されているオリゴ糖。
【化5】


(式(IIIa)および(IIIa’)におけるR~R、R~Rおよび波線は、上記式(III)および(III’)における定義と同じである。また、式(IIIa’)におけるR24は、上記式(III’)における定義と同じである。)
【化6】


(式(IVa)および(IVa’)におけるR~R、R~Rおよび波線は、上記式(IV)および(IV’)における定義と同じである。また、式(IVa’)におけるR24は、上記式(IV’)における定義と同じである。)

【請求項8】
糖残基の数が4~16である、請求項6または7に記載の糖鎖化合物。

【請求項9】
下記(g)または(h)に記載の糖鎖化合物であって、該糖鎖化合物は複数の糖残基を有し、1,2-シス型の糖残基を1以上含む、糖鎖化合物:
(g)下記式(V)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されている多糖またはオリゴ糖、
(h)下記式(VI)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されている多糖またはオリゴ糖。
【化7】


(式(V)中、R16は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基、リン酸基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表し、R23は、アセチル基、メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、または2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基を表す。波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。)
【化8】


(式(VI)中、R17は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基、リン酸基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表し、R23は、アセチル基、メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、または2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基を表す。波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。)

【請求項10】
下記(i)または(j)に記載の糖鎖化合物であって、該糖鎖化合物は複数の糖残基を有し、1,2-シス型の糖残基を1以上含む、糖鎖化合物:
(i)下記式(VII)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されているオリゴ糖、
(j)下記式(VIII)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されているオリゴ糖。
【化9】


(式(VII)中、R16およびR18~R20は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基、リン酸基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表し、R23は、アセチル基、メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、または2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基を表す。波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。)
【化10】


(式(VIII)中、R17~R20は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基、リン酸基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表し、R23は、アセチル基、メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、または2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基を表す。波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。)

【請求項11】
1,2-シス型の糖残基を含む糖鎖化合物の製造方法であって、
(i)下記(k)、(l)、(m)または(n)に記載の糖鎖化合物を準備する工程、
(k)下記式(Ib)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されている多糖またはオリゴ糖、
(l)下記式(IIb)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されている多糖またはオリゴ糖、
(m)下記式(IIIb)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されているオリゴ糖、
(n)下記式(IVb)で示される糖単位が繰り返し結合して形成されているオリゴ糖、
【化11】


(式(Ib)中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基またはリン酸基を表し、R15およびR16は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基、リン酸基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表す。波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。)
【化12】


(式(IIb)中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基またはリン酸基を表し、R15およびR17は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基、リン酸基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表す。波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。)
【化13】


(式(IIIb)中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基またはリン酸基を表し、R15、R16、R18およびR19は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基、リン酸基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表し、R20は、-CHOR21または-COOR22を表し、R21は、水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、スルホ基、リン酸基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基、フルオロアシル基、カルボキシフルオロアルキル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表し、R22は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基またはアシル基を表す。波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。)
【化14】


(式(IVb)中、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基またはリン酸基を表し、R15、R17、R18およびR19は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、スルホ基、リン酸基、アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表し、R20は、-CHOR21または-COOR22を表し、R21は、水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、スルホ基、リン酸基、スルホ基、アルキルシリル基、フルオロアルキル基、フルオロアシル基、カルボキシフルオロアルキル基、トリアルキルシリル基またはtert-ブチルジフェニルシリル基を表し、R22は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリル基、アリール基またはアシル基を表す。波線は、独立に、エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置を示す結合を表す。)
(ii)上記(i)の工程で準備した上記糖鎖化合物にカルバメート基を導入する工程、および、
(iii)カルバメート基が導入された上記糖鎖化合物を、有機溶媒中、塩酸、ビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミドもしくはトリフルオロ酢酸または弱酸性のルイス酸、と反応させる工程、
を含む、糖鎖化合物の製造方法。

【請求項12】
上記(ii)の工程で得られた上記糖鎖化合物のカルバメート基の窒素原子には、水素原子が結合しており、
上記(iii)の工程に先立って、該水素原子を、アセチル基、メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、または2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基で置換することを含む、請求項11に記載の糖鎖化合物の製造方法。

【請求項13】
上記(iii)の工程を25℃以下で行う、請求項11または12に記載の糖鎖化合物の製造方法。

【請求項14】
上記(iii)の工程で得られる上記糖鎖化合物の保護基の脱保護を行う工程をさらに含む、請求項11~13の何れか1項に記載の糖鎖化合物の製造方法。

【請求項15】
上記(iii)の工程では、上記糖鎖化合物を、弱酸性のルイス酸である三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体と反応させる、請求項11~14の何れか1項に記載の糖鎖化合物の製造方法。

【請求項16】
上記(iii)の工程の反応に供される上記糖鎖化合物のカルバメート基の窒素原子に、アセチル基が結合している、請求項11~15の何れか1項に記載の糖鎖化合物の製造方法。
国際特許分類(IPC)
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出願権利状態 公開
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