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ユーシェアリライド類の製造方法 UPDATE

国内特許コード P170014539
整理番号 (S2015-0093-N0)
掲載日 2017年8月24日
出願番号 特願2016-556615
出願日 平成27年10月28日(2015.10.28)
国際出願番号 JP2015080469
国際公開番号 WO2016068220
国際出願日 平成27年10月28日(2015.10.28)
国際公開日 平成28年5月6日(2016.5.6)
優先権データ
  • 特願2014-220491 (2014.10.29) JP
発明者
  • 椎名 勇
  • 殿井 貴之
出願人
  • 学校法人東京理科大学
発明の名称 ユーシェアリライド類の製造方法 UPDATE
発明の概要 ユーシェアリライド類、ユーシェアリライド類の製造方法、製造中間体、ユーシェアリライド類を含有する医薬組成物を提供する。
Wittig反応工程、向山アルドール反応工程、マクロラクトン化工程などを鍵工程とすることにより、式(I)で表されるユーシェアリライド類を効率的に製造する。
従来技術、競合技術の概要


ユーシェアリライド(Eushearilide)は、2006年に青かびの一種であるEupenicillium shearii IMF54447より単離された天然のマクロライドであり、医薬としての応用が期待されている(非特許文献1)。



これまでユーシェアリライドの推定構造は上記非特許文献1に提案されている。前記文献によれば、ユーシェアリライドはオレフィンを2か所、不斉炭素原子を2か所持つ24員環マクロライドであり、他のマクロライド化合物には見られない特徴的な構造を有することが分かっているが、全ての立体構造はいまだに決定されていない。



ユーシェアリライド類縁体の全合成例は知られているが(非特許文献2)、生理活性を研究するにあたり、ユーシェアリライド及びその誘導体を効率的かつ大量に供給するためのさらなる製造方法が必要とされている。また、ユーシェアリライドをリード化合物とする医薬研究のために、様々なユーシェアリライド誘導体を供給することが必要とされている。

産業上の利用分野


本発明は、ユーシェアリライド類、ユーシェアリライド類の製造方法、製造中間体、ユーシェアリライド類を含有する医薬組成物に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記1~10で示される工程を含む、式(I)で表されるユーシェアリライド類の製造方法。
工程1:式(I-1)
【化1】


(式中、Pは保護基を表す。)
で表される化合物と、
式(I-2)
【化2】


(式中、Rは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Pは保護基を表し、Xはハロゲン原子を表す。)
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式(I-3)
【化3】


(式中、R、P及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
工程2:式(I-3)で表される化合物を脱保護して式(I-4)
【化4】


(式中、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
工程3:式(I-4)で表される化合物を酸化して式(I-5)
【化5】


(式中、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
工程4:式(I-5)で表される化合物をアルドール反応に付して式(I-6)
【化6】


(式中、Rは炭化水素基を表し、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
工程5:式(I-6)で表される化合物をエステル交換して式(I-7)
【化7】


(式中、R、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
工程6:式(I-7)で表される化合物を保護、脱保護して式(I-8)
【化8】


(式中、Pは保護基を表し、R及びRは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
工程7:式(I-8)で表される化合物を加水分解して式(I-9)
【化9】


(式中、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
工程8:式(I-9)で表される化合物を環化して式(I-10)
【化10】


(式中、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
工程9:式(I-10)で表される化合物を脱保護して式(I-11)
【化11】


(式中、Rは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
工程10:式(I-11)で表される化合物をリン化合物、続いてアミンRNと反応させて式(I)
【化12】


(式中、Rは前記のとおりであり、R、R及びRは独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。)
で表される化合物を得る工程。

【請求項2】
式(Ia-11)
【化13】


(式中、Rは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。)
で表される化合物をリン化合物、続いてアミンRNと反応させることによる、式(Ia)
【化14】


(式中、R、R、R及びRは、独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。)
で表されるユーシェアリライド類の製造方法。

【請求項3】
式(Ia-11)で表される化合物が、式(Ia-9)
【化15】


(式中、Rは前記のとおりであり、Pは保護基を表す。)
で表される化合物を2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物と反応させて式(Ia-10)
【化16】


(式中、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
式(Ia-10)で表される化合物を脱保護する工程により得られる、請求項2に記載の製造方法。

【請求項4】
式(Ia-9)で表される化合物が、式(I-1)
【化17】


(式中、Pは保護基を表す。)
で表される化合物と、
式(Ia-2)
【化18】


(式中、Rは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Pは保護基を表し、Xはハロゲン原子を表す。)
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式(Ia-3)
【化19】


(式中、R、P及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
式(Ia-3)で表される化合物を脱保護して式(Ia-4)
【化20】


(式中、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
式(Ia-4)で表される化合物を酸化して式(Ia-5)
【化21】


(式中、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
式(Ia-5)で表される化合物をアルドール反応に付して式(Ia-6)
【化22】


(式中、Rは炭化水素基を表し、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
式(Ia-6)で表される化合物をエステル交換して式(Ia-7)
【化23】


(式中、R、R及びPは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
式(Ia-7)で表される化合物を保護、脱保護して式(Ia-8)
【化24】


(式中、Pは保護基を表し、R及びRは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
式(Ia-8)で表される化合物を加水分解する工程により得られる、請求項3に記載の製造方法。

【請求項5】
式(Ia)で表されるユーシェアリライド化合物が、式(A)
【化25】


で表される化合物である請求項2~4いずれか1項に記載の製造方法。

【請求項6】
式(II)で表される化合物。
【化26】


(式中、Rは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Pは水素原子又は保護基を表す。)
ただし、前記式(II)中、Rがメチル基であり、かつ、Pが水素原子又はベンジル基である化合物を除く。

【請求項7】
式(A)、(E)、(F)又は(G)で表される化合物。
【化27】


【化28】


【化29】


【化30】



【請求項8】
式(I)
【化31】


(式中、R、R、R及びRは独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。)
で表される化合物(ただし、下記化合物(D)を除く。)を含有する医薬組成物。
【化32】



【請求項9】
抗菌剤である請求項8に記載の医薬組成物。

【請求項10】
式(I)で表される化合物が、下記式(A)、(B)、(C)、(E)、(F)、(G)、又は(H)
【化33】


【化34】


【化35】


【化36】


【化37】


【化38】


【化39】


で表される化合物である請求項9又は10に記載の医薬組成物。

【請求項11】
式(I)
【化40】


(式中、R、R、R及びRは独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。)
で表される化合物を含有する耐性菌用抗菌剤。

【請求項12】
式(I)で表される化合物が、下記式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、又は(H)
【化41】


【化42】


【化43】


【化44】


【化45】


【化46】


【化47】


【化48】


で表される化合物である請求項11に記載の耐性菌用抗菌剤。

【請求項13】
耐性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)又はバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)である請求項11又は12に記載の耐性菌用抗菌剤。

【請求項14】
式(I)
【化49】


(式中、R、R、R及びRは独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。)
で表される化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、耐性菌感染症の治療または予防の方法。

【請求項15】
耐性菌用抗菌剤を製造するための、式(I)
【化50】


(式中、R、R、R及びRは独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。)
で表される化合物の使用。

【請求項16】
式(I-7)
【化51】


(式中、Rは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Pは保護基を表し、Rは炭化水素基を表す。)
で表される化合物を脱保護し、次いで環化する工程を含む、式(I)
【化52】


(式中、Rは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、R、R及びRは独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。)
で表されるユーシェアリライド類の製造方法。

【請求項17】
式(I-7)
【化53】


(式中、Rは水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Pは保護基を表し、Rは炭化水素基を表す。)
で表される化合物を脱保護して式(I-12)
【化54】


(式中、Rは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程、
前記式(I-12)で表される化合物を環化して式(I-11)
【化55】


(式中、Rは前記のとおりである。)
で表される化合物を得る工程
を含む請求項16に記載の製造方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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