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EBウイルス関連NK細胞リンパ増殖性疾患からNK細胞性腫瘍進展に至る疾患の検査補助のための測定方法 UPDATE

国内特許コード P170014598
整理番号 (S2016-0358-N0)
掲載日 2017年9月21日
出願番号 特願2017-011642
公開番号 特開2017-131218
出願日 平成29年1月25日(2017.1.25)
公開日 平成29年8月3日(2017.8.3)
優先権データ
  • 特願2016-012847 (2016.1.26) JP
発明者
  • 岡 剛史
  • 鷲尾 佳奈
  • 吉野 正
出願人
  • 国立大学法人 岡山大学
発明の名称 EBウイルス関連NK細胞リンパ増殖性疾患からNK細胞性腫瘍進展に至る疾患の検査補助のための測定方法 UPDATE
発明の概要 【課題】EEBウイルス関連NK細胞リンパ増殖性疾患からNK細胞性腫瘍進展に至る疾患の検査補助のための測定方法の提供。
【解決手段】特定の遺伝子、(A-1)GPR82、MYO18B、CYP1B1、S100A8、HBA1、HBA2等、(A-2)RFC2、PLK1、DHFR、CDC45L、PTPN11、BIRC5等、(B-1)TSPO、SHC4、CRTAM、CADM1等、(B-2)TNFRSF10A、CCND2、PDGFRA、FADS1等、(C)ZNF569、ZNF836、PALLD、SOX4、ZNF91、LEF1等、(D-1)MSN、HLA-DPB1、SLC16A3、MYO6等、(D-2)ATAD3A、LOC100129935、TJP1、SSX1等から選択される1種以上の遺伝子の発現量を測定する疾患の検査補助のための測定方法。
【選択図】図9
従来技術、競合技術の概要


EBウイルス(Epstein-Barr virus:以下、単に「EBV」という場合もある。)は、ヒトヘルペスウイルス科に属する、170kbpのDNAウイルスで、90%以上の成人で感染が見られる。唾液を介してBリンパ球に感染し、通常は潜伏感染(latent infection)しているが、時に再活性化して溶解感染(lytic infection)を起こし、宿主の唾液と共に他者に感染したり、宿主の他のBリンパ球や組織に感染を起こす。EBVはヒト発がんウイルスとして最初に同定されたウイルスであり、悪性B細胞性リンパ腫や胃がん、上咽頭がん等の発症と関連があることが分かっている。



1996年以降は、EBVとEBV関連T/NKリンパ増殖性疾患(EBV-associated T/NK-cell LPD)、すなわち蚊刺過敏症(HMB)、種痘様水疱症、慢性活動性EBV感染症(CAEBV)などとの関連についても注目が集まっている。これらの疾患群は、欧米では稀で、日本を含む東アジアで多く見られるのも重要な特徴の一つである。これらのEBV関連T/NKリンパ増殖性疾患では、長期間経過すると、血球貪食症候群などの致命的な合併症や、EBV陽性NK/T細胞性リンパ腫/白血病(EBV-associated NK/T cell Lymphoma/Leukemia)を発症し、致命的となる症例がしばしば報告されている。EBV陽性NK/T細胞性リンパ腫(EBV-associated NK/T Lymphoma)は、鼻腔や咽頭に発生し、顔面正中部に向かって進行する破壊性の壊死性肉芽腫性病変を中心とする悪性リンパ腫である。肺・皮膚・消化管などの他臓器への浸潤、血球貪食症候群などが高頻度に出現し、極めて予後不良である。時に白血病化しEBV陽性NK細胞性白血病(EBV-associated NK Leukemia)を発症する。HMB、CAEBV、NK/T細胞性リンパ腫/白血病は段階的に病態が進展していく疾患群であることが推測される。上記において、NK細胞はナチュラルキラー(natural killer)細胞である。



子供や若年成人に発症するCAEBVは、EBV関連T/NKリンパ増殖性疾患を示す難治性疾患であり、2008年度のWHOの造血器腫瘍分類で初めて登録された新しい疾患概念である。病期病態的には、1)いわゆる前腫瘍状態を示す病期、から、2)非腫瘍性でクローナルな増殖を示す病期、3)腫瘍性でクローナルな増殖を示す病期、に分類される。症状は多彩かつ重篤で、無治療では致命的であり、根治のためには骨髄移植が必要である。感染症と悪性腫瘍の二つの側面を持つが、その発症機序・病態についてはまだ未解明な点が多い。



従来CAEBVは、組織又は末梢血中でのEBV感染細胞の増殖を証明することで診断されていた。CAEBV診断基準はいくつか報告されており、例えば「EBウイルス感染症研究会(http:/www.ebken.org)から「慢性活動性EBウイルス感染症(CAEBV)診断指針」が2003年に発表され、わが国ではこの診断基準に従ってCAEBVの診断を行っている。具体的には、1)持続的あるいは再発する伝染性単核症様症状、2)VCA、EA抗体価高値を伴う異常なEBV抗体反応又は組織病変(含末梢血)におけるEBVゲノム量の増加、3)慢性的に経過し既知の疾患とは異なること、などの3項目を満たすことを要する。より具体的にはEBV-DNA量をリアルタイムPCR法により測定したり、組織でのEBV-EBER1(EB virus-encoded RNA1)in situ ハイブリダイゼーション(in situ hybridization; ISH)法によるウイルス感染細胞増加の確認により診断することができる(非特許文献1)。また、フローサイトメトリーによってウイルス感染細胞を検出・同定する方法について開示がある(特許文献1)。しかしながら、上記の方法では他のEBV感染症との識別が困難であり、さらに腫瘍性増殖を早期に診断することは極めて困難であるのが実情である。CAEBV診断、病態の進展及び治療の効果判定・モニタリングなどに使用可能な高感度かつ高精度な特異的マーカーの開発が待たれている。



従来の疾患診断、特にがん疾患診断は、血液、尿中のバイオマーカー測定による生化学的検査、カメラ、内視鏡等による画像検査が主体であった。しかし、現状では、上述のように疾患特異的なバイオマーカーが発見されていないものや画像検査が評価の対象とならない疾患も数多く存在し、早期診断や治療効果の判定、予後診断を困難にしている。一方、創薬、薬理学、毒性学、診断に供する知見を得るための新たな研究手法として、メタボローム等の解析が行われている。また、メタボロームの解析方法として、例えば、主成分分析(principal component analysis:PCA)及び部分最小自乗法(PLS)などの統計解析を用い、取得したスコアの座標配置による群分けを行い、ローディングプロットによる化合物を同定してマーカーを選別する方法自体は公知である。しかしながら、EBV関連T/NKリンパ増殖性疾患からNK細胞性腫瘍進展に至る疾患、具体的にはHMB、CAEBVから、NK細胞性リンパ腫、NK細胞性白血病の4つの病態を段階的に進展していく各疾患の診断に利用可能な有望なバイオマーカーの開発は十分とはいえない。

産業上の利用分野


本発明は、EBウイルス関連NK細胞リンパ増殖性疾患及び/又はNK細胞性腫瘍進展に至る疾患、具体的には蚊刺過敏症(hypersensitivity to the Mosquito Bite; HMB)、慢性活動性EBウイルス感染症(Chronic Active EBV infection; CAEBV)、EBV陽性NK細胞性リンパ腫(NK Lymphoma)、EBV陽性NK細胞性白血病(NK Leukemia)への4つの病態のいずれかへの進展を段階的に進展していく各疾患の検査補助のための測定方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
採取された生体検体について、GPR82、MYO18B、CYP1B1、S100A8、HBA1、HBA2、NRGN、NR4A2、AREG、PTPN6、HBB、CD6、LYZ、PPBP、RNF130、FAIM3、KLF4、RASA3、FAM26F、LY9、RFC2、PTP4A1、JAK3、STAT3、CISH (CIS)、MAT2A、DDX3X、ACSL3、ETF5A、PLK1、DHFR、FOXM1、CDC45L、CXCL10、NFE2L3、FDXR、PTPN11、BIRC5、MINA、DHRS2、ELL2、CYP51A1、GEMIN4、BRWD2、TSR1、RAD54B、LOC389831、UHRF1ECT2、LOC100289026、GINS3、PRKCD、GPR56、B4GALT6、CUX1、LGR4、MXRA7、MYOF、PCNX、PLAU、PTPRN2、SEPT9、AKT3、TRPM6、TSPO、SHC4、CRTAM、CADM1、OSMR、PROK2、TNFRSF10A、CCDC125、NHEDC2、CCND2、FADS2、PDGFRA、RCAN2、FADS1、HGF、CLIC2、RPAIN、UTP18、ATL3、TC2N、SNX20、ZNF569、ZNF836、DDX3Y、PALLD、SOX4、TJP2、DHRS3、PHACTR2、ADCY9、ZNF91、METTL7A、CRY1、SATB2、KLRB1、LPAR6、SEMA4A、LEF1、TMEM9、GPD2、SUSD1、SYTL1、USP9Y、PTPLAD2、RFESD、ALKBH3、IDG2、NPHP3、CTNNBIP1、GNAI1、IPAR6、CCDC141、SLC35E4、MSN、TMEM189、HLA-DPB1、PEPD、GNAQ、SLC16A3、BIN1、NINJ1、MYO6、BCL6、ATXN1、PRPS2、TCIRG1、VDR、ZNF140、ASNS、CRIP1、SAMD3、DIAPH2、CYB5A、ABAT、HLADRB4、TP63、ICOS、HLADRA、RHOB、GPD1L、HLA-BQB1、MFSD1、ZDHHC2、BCOR、C12orf23、NAP1L5、FUNDC1、CD2、ITGB7、HLA-DMA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRB3、ATAD3A、NOX5、SNTG2、LOC643201、LOC100129935、TJP1、SSX1、SSX2、SSX3、SSX4、SPANXB1、MECOM、SPANXA2、NEFH、ITGA6、SPHK1、SFN、FGF9、TMP3、CSF1R、SSX2B、SSX5、SSX8、TIMP3及びZNF320から選択されるいずれか1種又は複数種の遺伝子の発現量を測定することを特徴とする、蚊刺過敏症(HMB)、慢性活動性EBV感染症(CAEBV)、NK細胞性リンパ腫(NK Lymphoma)、NK細胞性白血病(NK Leukemia)のいずれかへの進展に至る疾患の検査補助のための測定方法。

【請求項2】
請求項1に記載の遺伝子が、(A-1)、(A-2)、(B-1)、(B-2)、(C)、(D-1)、(D-2)のクラスターに分類され、(A-1)がGPR82、MYO18B、CYP1B1、S100A8、HBA1、HBA2、NRGN、NR4A2、AREG、PTPN6、HBB、CD6、LYZ、PPBP、RNF130、FAIM3、KLF4、RASA3、FAM26F、LY9であり、(A-2)がRFC2、PTP4A1、JAK3、STAT3、CISH (CIS)、MAT2A、DDX3X、ACSL3、ETF5A、PLK1、DHFR、FOXM1、CDC45L、CXCL10、NFE2L3、FDXR、PTPN11、BIRC5、MINA、DHRS2、ELL2、CYP51A1、GEMIN4、BRWD2、TSR1、RAD54B、LOC389831、UHRF1ECT2、LOC100289026、GINS3であり、(B-1)がPRKCD、GPR56、B4GALT6、CUX1、LGR4、MXRA7、MYOF、PCNX、PLAU、PTPRN2、SEPT9、AKT3、TRPM6、TSPO、SHC4、CRTAM、CADM1、OSMR、PROK2であり、(B-2)がTNFRSF10A、CCDC125、NHEDC2、CCND2、FADS2、PDGFRA、RCAN2、FADS1、HGF、CLIC2、RPAIN、UTP18、ATL3であり、(C)がTC2N、SNX20、ZNF569、ZNF836、DDX3Y、PALLD、SOX4、TJP2、DHRS3、PHACTR2、ADCY9、ZNF91、METTL7A、CRY1、SATB2、KLRB1、LPAR6、SEMA4A、LEF1、TMEM9、GPD2、SUSD1、SYTL1、USP9Y、PTPLAD2、RFESD、ALKBH3、IDG2、NPHP3、CTNNBIP1、GNAI1、IPAR6であり、(D-1)がCCDC141、SLC35E4、MSN、TMEM189、HLA-DPB1、PEPD、GNAQ、SLC16A3、BIN1、NINJ1、MYO6、BCL6、ATXN1、PRPS2、TCIRG1、VDR、ZNF140、ASNS、CRIP1、SAMD3、DIAPH2、CYB5A、ABAT、HLADRB4、TP63、ICOS、HLADRA、RHOB、GPD1L、HLA-BQB1、MFSD1、ZDHHC2、BCOR、C12orf23、NAP1L5、FUNDC1、CD2、ITGB7、HLA-DMA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRB3であり、(D-2)がATAD3A、NOX5、SNTG2、LOC643201、LOC100129935、TJP1、SSX1、SSX2、SSX3、SSX4、SPANXB1、MECOM、SPANXA2、NEFH、ITGA6、SPHK1、SFN、FGF9、TMP3、CSF1R、SSX2B、SSX5、SSX8、TIMP3、ZNF320と分類され、(A-1)、(A-2)、(B-1)、(B-2)、(C)、(D-1)及び(D-2)から選択されるいずれかのクラスターに含まれる遺伝子群のうち、いずれか1種又は複数種の遺伝子の発現量を測定することを特徴とする、請求項1に記載の測定方法。

【請求項3】
(A-1)に分類される遺伝子群から選択されるいずれか1種又は複数種の遺伝子の発現量を測定することを特徴とし、健常人から採取された生体検体の測定値に比べて遺伝子発現量が低い場合に、EBウイルス関連NK細胞リンパ増殖性疾患であると判定するための、請求項2に記載の測定方法。

【請求項4】
(A-1)に分類される遺伝子群がGPR82、MYO18B、CYP1B1、S100A8、HBA1、HBA2、NRGN、NR4A2、AREG、PTPN6、HBB、CD6、LYZ、PPBP、RNF130、FAIM3、KLF4、RASA3、FAM26F、LY9である、請求項3に記載の測定方法。

【請求項5】
(A-2)に分類される遺伝子群から選択されるいずれか1種又は複数種の遺伝子の発現量を測定することを特徴とし、健常人から採取された生体検体の測定値に比べて遺伝子発現量が高い場合に、EBウイルス関連NK細胞リンパ増殖性疾患であると判定するための、請求項2に記載の測定方法。

【請求項6】
(A-2)に分類される遺伝子群がBIRC5、PTPN11、CDC45L、RFC2、DHFR、PLK1である、請求項5に記載の測定方法。

【請求項7】
(B-1)に分類される遺伝子群から選択されるいずれか1種又は複数種の遺伝子の発現量を測定することを特徴とし、健常人又はHMB患者から採取された生体検体の測定値に比べて遺伝子発現量が低い場合に、EBV関連NK細胞リンパ増殖性疾患であるHMBからCAEBV及び/又はNK細胞性腫瘍進 展に至ると判定するための、請求項2に記載の測定方法。

【請求項8】
(B-1)に分類される遺伝子群がTSPO、SHC4、CRTAM、CADM1、OSMRである、請求項7に記載の測定方法。

【請求項9】
(B-2)に分類される遺伝子群から選択されるいずれか1種又は複数種の遺伝子の発現量を測定することを特徴とし、健常人又はHMB患者から採取された生体検体の測定値に比べて遺伝子発現量が高い場合に、EBV関連NK細胞リンパ増殖性疾患であるHMBからCAEBV及び/又はNK細胞性腫瘍進展 に至ると判定するための、請求項2に記載の測定方法。

【請求項10】
(B-2)に分類される遺伝子群がATL3、TNFRSF10A、FADS1、CCND2、PDGFRAである、請求項9に記載の測定方法。

【請求項11】
(C)に分類される遺伝子群から選択されるいずれか1種又は複数種の遺伝子の発現量を測定することを特徴とし、健常人、HMB患者又はCAEBV患者から採取された生体検体の測定値に比べて遺伝子発現量が低い場合に、EBV関連NK細胞リンパ増殖性疾患であるHMB及び/又はCAEBVからNK細胞性腫瘍進展に至る と判定するための、請求項2に記載の測定方法。

【請求項12】
(C)に分類される遺伝子群がPALLD、ZNF836、ZNF91、ZNF569、USP9Y、SOX4、LEF1である、請求項11に記載の測定方法。

【請求項13】
(D-1)に分類される遺伝子群から選択されるいずれか1種又は複数種の遺伝子の発現量を測定することを特徴とし、健常人、HMB患者、CAEBV患者又はEBV関連NK細胞性リンパ腫患者から採取された生体検体の測定値に比べて遺伝子発現量が低い場合に、EBV関連NK細胞性リンパ腫からNK細胞性白血病進展に至ると判定するための、請求項2に記載の測定方法。

【請求項14】
(D-1)に分類される遺伝子群がBCL6、ATXN1、SMAD3、MSN、HLA-DPB1、SLC16A3、MYO6である、請求項13に記載の測定方法。

【請求項15】
(D-2)に分類される遺伝子群から選択されるいずれか1種又は複数種の遺伝子の発現量を測定することを特徴とし、健常人、HMB患者、CAEBV患者又はEBV関連NK細胞性リンパ腫患者から採取された生体検体の測定値に比べて遺伝子発現量が高い場合に、EBV関連NK細胞性リンパ腫からNK細胞性白血病進展に至ると判定するための、請求項2に記載の測定方法。

【請求項16】
(D-2)に分類される遺伝子群がMECOM、SPANXA2、SPANXB1、NEFH、TJP1、LOC100129935、SSX1、SSX2、ATAD3Aである、請求項15に記載の測定方法。

【請求項17】
EBウイルス関連NK細胞リンパ増殖性疾患が、蚊刺過敏症及び/又は慢性活動性EBウイルス感染症であり、NK細胞性腫瘍進展に至る疾患が、NK細胞性リンパ腫及び/又はNK細胞性白血病である、請求項1~16のいずれか1に記載の測定方法。
国際特許分類(IPC)
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出願権利状態 公開
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