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自己免疫性関節炎における骨破壊の分子機構と制御 -破骨細胞分化シグナルを中心として-

研究報告コード R070000071
整理番号 R070000071
掲載日 2008年4月11日
研究者
  • 高柳 広
研究者所属機関
  • 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
研究機関
  • 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
報告名称 自己免疫性関節炎における骨破壊の分子機構と制御 -破骨細胞分化シグナルを中心として-
報告概要 関節リウマチに代表される自己免疫性関節炎は全世界の人口の約1%の患者を有する最も頻度の高い自己免疫疾患の一つである。滑膜の炎症に伴い骨破壊を生じるため、患者の運動機能は著しく制限されるが、この骨破壊を防止する治療法は確立されていない。私は、関節炎性骨破壊において破骨細胞が重要な役割を果たし、この破骨細胞の誘導にはTNFファミリーのサイトカインである破骨細胞分化因子(receptor activator of NF-κB ligand: RANKL) が重要であることを研究してきた(Arthritis Rheum 43, 259, 2000, Nature 408: 600, 2000)。 そこで、さきがけ研究においては、このRANKLの細胞内シグナル伝達に注目し、破骨細胞分化を制御する分子メカニズムを解明し、新たな骨破壊治療法への分子基盤を確立することをめざして研究を行った。従来RANKLの細胞シグナル伝達に関与すると考えられている分子は、NF-κB,MAP kinase,AP-1などが知られていたが、これらのシグナル分子は多くの他のサイトカイン等によっても活性化されることから、破骨細胞の分化という特殊な現象を説明するには不十分であると考えた。そこで、RANKLの下流には未知の特異的なシグナル伝達分子が存在するはずであると予想して、RANKL誘導遺伝子のトランスクリプトーム解析を行った。この網羅的解析にはマウス全遺伝子をカバーするAffymetrix GeneChipを用いてゲノムワイドでのスクリーニングを行った。ここで得られた知見をもとに、破骨細胞の分化制御に必須の分子を同定し、その機能解析を行った。
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研究分野
  • 運動器系の基礎医学
  • サイトカイン
関連発表論文 (1) Takayanagi, H., Kim, S. & Taniguchi, T. Signaling crosstalk between RANKL and interferons in osteoclast differentiation. Arthritis Res 4 Suppl 3, S227-232 (2002).
(2) Takayanagi, H., Kim, S., Matsuo, K., Suzuki, H., Suzuki, T., Sato, K., Yokochi, T., Oda, H., Nakamura, K., Ida, N., Wagner, E. F. & Taniguchi, T. RANKL maintains bone homeostasis through c-Fos-dependent induction of interferon-β. Nature 416, 744-749 (2002).
(3) Takayanagi, H., Kim, S., Koga, T., Nishina, H., Isshiki, M., Yoshida, H., Saiura, A., Isobe, M., Yokochi, T., Inoue, J., Wagner, E. F., Mak, T. W., Kodama, T. & Taniguchi, T. Induction and activation of the transcription factor NFATc1 (NFAT2) integrate RANKL signaling for terminal differentiation of osteoclasts. Dev Cell 3, 889-901 (2002).
(4) Matsumoto, M., Kogawa, M., Wada, S., Takayanagi, H., Tsujimoto, M., Katayama, S., Hisatake, K. & Nogi, Y. Essential role of p38 mitogen-activated protein kinase in cathepsin K gene expression during osteoclastogenesis through association of NFATc1 and PU. 1. J Biol Chem 279, 45969-45979 (2004).
(5) Koga, T., Inui, M., Inoue, K., Kim, S., Suematsu, A., Kobayashi, E., Iwata, T., Ohnishi, H., Matozaki, T., Kodama, T., Taniguchi, T., Takayanagi, H.* & Takai, T.* Costimulatory signals mediated by the ITAM motif cooperate with RANKL for bone homeostasis. Nature 428, 758-763 (2004). * corresponding authors
(6) Urushibara, M.*, Takayanagi, H.*, Koga, T., Kim, S., Isobe, M., Morishita, Y., Nakagawa, T., Loeffler, M., Kodama, T., Kurosawa, H. & Taniguchi, T. The antirheumatic drug leflunomide inhibits osteoclastogenesis by interfering with receptor activator of NF-κ B ligand-stimulated induction of nuclear factor of activated T cells cl. Arthritis Rheum 50, 794-804 (2004). * equal contributors
(7) Kim, S., Koga, T., Isobe, M., Kern, B. E., Yokochi, T., Chin, Y. E., Karsenty, G., Taniguchi, T. & Takayanagi, H. Stat1 functions as a cytoplasmic attenuator of Runx2 in the transcriptional program of osteoblast differentiation. Genes Dev 17, 1979-1991 (2003).
(8) Takayanagi, H. How does the immune system break and protect bone? Science http://www.sciencemag.org/feature/data/pharmacia/2002/takayanagi.sh1 (on line version)
(9) Takayanagi, H. Mechanistic insight into osteoclast differentiation in osteoimmunology. J Mol Med (in press).
(10) Takayanagi, H., Kim, S., Koga, T. & Taniguchi, T. Stat1-mediated cytoplasmic attenuation in osteoimmunology. J Cell Biochem (in press).
研究制度
  • 戦略的創造研究推進事業 さきがけタイプ(旧若手個人研究推進事業を含む)/生体と制御研究領域
研究報告資料
  • 高柳 広. 自己免疫性関節炎における骨破壊の分子機構と制御 -破骨細胞分化シグナルを中心として-. 「生体と制御」研究領域 第一回研究報告会感染症と免疫疾患の発病メカニズムの解明へ新しいアプローチ 要旨集, 2004. p.40 - 42.

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