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ユビキタスな自己抗原に対する免疫応答による関節炎発症機構

研究報告コード R070000073
整理番号 R070000073
掲載日 2008年4月11日
研究者
  • 松本 功
研究者所属機関
  • 筑波大学大学院人間総合科学研究科先端応用医学専攻臨床免疫学
研究機関
  • 筑波大学大学院人間総合科学研究科先端応用医学専攻臨床免疫学
報告名称 ユビキタスな自己抗原に対する免疫応答による関節炎発症機構
報告概要 関節リウマチ(RA)は世界で有病率の最も高い自己免疫疾患であるが、病因については不明点が多い。昨今、炎症性サイトカイン、特に腫瘍壊死因子α(TNFα)を抑える生物製剤がRAに認可され、有効率の高さが実証されている。しかしながら、根本的な自己免疫応答をリセットさせるには至らず、病態の更なる解明が待ち望まれている。また、RA動物モデルとしてはヘテロな疾患であることを象徴するように、多くのものが知られている。その中で、我々の出発点であるK/BxN関節炎モデルでは、解糖系酵素glucose-6-phosphate isomerase (GPI) に対する自己抗体が単独で関節炎を惹起する。ユビキタスな抗原であるはずのGPIだが、関節局所では軟骨表面や滑膜表面に局在しており、局所での免疫複合体活性化が関節炎を誘導することが判明している。また、抗体誘導性関節炎のエフェクター機序解析はこのマウスを介して飛躍的に進んだと考えられ、補体第二経路や、FcγRIIIが重要であることが解明され、FcγRIII,C5aRを保持する細胞群であるマクロファージ、好中球、肥満細胞などが病態に必須である。これら主にマウス抗GPI抗体を介して判明した自己抗体の病因性について図の枠内に記す。これらのことより、関節特異的抗原に対する免疫応答とは別の、ユビキタスな抗原により誘導される関節炎が存在する。実際、この抗原GPIを特定種のマウスに免疫することによって関節炎を惹起できる。また、RA患者においても頻度は15%であるが、この抗GPI抗体が重度なRA患者に高頻度に同定されている。これら2種のモデルマウスより得られた知見と、ヒトRA、特に抗GPI抗体陽性患者と比較解析し、共通のpathwayを探索することにより真の関節炎の病態解明、及び新規治療法の開拓を模索している。
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研究分野
  • 運動器系の基礎医学
  • 免疫性疾患・アレルギー性疾患一般
関連発表論文 (1) Matsumoto I, Lee DM, Mansky RG, Sumida T, Hitchon CA, Schur PH, Anderson RJ, Coblyn SJ, Weinblatt ME., Brenner M, Cuclos B, Pasquali JL, Gabalawy HE, Mathis D, Benoist C, Low prevalence of antibodies to glucose-6-phosphate isomerase in patients with rheumatoid arthritis and a spectrum of other chronic autoimmune disorders. Arthritis Rheum. 2003; 48: 944-954.
(2) Muraki Y, Matsumoto I, Chino Y, Hayashi T, Suzuki E, Goto D, Ito S, Murata H, Tsutsumi A, Sumida T, Glucose-6-phosphate isomerase variants play a key role in the generation of anti-GPI antibodies. Possible mechanism of autoantibody production. Biochem. Biophys. Research. Commun. 2004; 323: 518-522.
(3) Suzuki T, Muraki Y, Yasukochi T, Zhang H, Kori Y, Hayashi T, Wakamatsu E, Goto D, Ito S, Tsutsumi A, Sumichika H, Sumida T, Matsumoto I, Intraarticular injection of IgG from anti-glucose-6-phosphate isomerase antibodies positive patients with rheumatoid arthritis induces synovitis in cynomolgus monkeys. Autoimmuniry Reviews 2005; 4: 475-478.
(4) Hayashi T, Matsumoto I, Muraki Y, Takahashi R, Chino Y, Goto D, Ito S, Tsutsumi A, Sumida T.: Clinical characteristics of anti-glucose-6-phosphate isomerase antibodies positive Japanese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2005; 15: 258-263.
(5) Matsumoto I, Muraki Y, Yasukochi T, Zhang H, Kori Y, Hayashi T, Goto D, Ito S, Tsutsumi A, Ikeda K, Sumichika H, Sumida T, The exploration of joint-specific immunoreactions on immunoglobulins G of anti-glucose-6-phosphate isomerase antibody-positive patients with rheumatoid arthritis. Int. J. Mol. Med 2005; 16: 793-800.
(6) Matsumoto I, Zhang H, Muraki Y, Hayashi T, Yasukochi T, Kori Y, Goto D, Ito S, Tsutsumi A, Sumida T. A functional variant of Fcγ receptor IIIA is associated with rheumatoid arthritis in anti-glucose-6-phosphate isomerase antibodies-positive individuals. Arthritis. Res. Ther. 2005; 7: 1183-1188.
(7) Kori Y, Matsumoto I, Zhang H, Yasukochi T, Hayashi T, Iwanami K, Goto D, Ito S, Tsutsumi A, Sumida T. Characterization of Th1/Th2 type, glucose-6-phosphate isomerase reactive T cells in the generation of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. (in press)
研究制度
  • 戦略的創造研究推進事業 さきがけタイプ(旧若手個人研究推進事業を含む)/生体と制御研究領域
研究報告資料
  • 松本 功. ユビキタスな自己抗原に対する免疫応答による関節炎発症機構. 「生体と制御」研究領域 第二回研究報告会感染症と免疫疾患の発病メカニズムの解明へ新しいアプローチ 要旨集, 2006. p.8 - 10.

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