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生理活性脂質受容体の機能解析:In vivo と in vitro

研究報告コード R070000101
整理番号 R070000101
掲載日 2008年4月11日
研究者
  • 横溝 岳彦
研究者所属機関
  • 東京大学大学院医学系研究科
研究機関
  • 東京大学大学院医学系研究科
報告名称 生理活性脂質受容体の機能解析:In vivo と in vitro
報告概要 ヒトゲノム上に1000種類以上あると考えられるG蛋白質共役型受容体(GPCR)は、新たな創薬の対象として注目されているが、そのリガンドが同定されているものはわずか2割程度にすぎない。リガンドが不明のGPCRの多くは、過剰発現系ではうまく細胞膜に発現せず、リガンドの同定や拮抗薬の開発を困難にしている。本研究では、GPCRの細胞膜移行のメカニズムを明らかにし、新規医療創薬の基礎的基盤を築くことを目指す。現在所有している約40種類のGPCRから、細胞膜に移行できる受容体としてロイコトリエンB4第一受容体(BLT1)を、細胞膜に移行できない受容体としてロイコトリエンD4第一受容体(CysLT1)、CCR7,CXCR4を用いる。GPCRの細胞膜移行に関しては、第7回膜貫通部位から細胞内Cテイルにかけての配列が重要であることが示唆されているので、BLT1の細胞内Cテイルの変異体を作成し、細胞膜での発現の変化を観察する。またBLT1のC末端に結合する因子の同定を行う。CysLT1、CCR7、CXCR4に関しては、いくつかの細胞株で細胞膜上での発現を観察し、細胞膜に受容体を発現しうる細胞株より、cDNAライブラリを作成し、発現クローニングによって、これらのGPCRを細胞膜に移行させることのできる分子の単離を試みる。これらの基礎的検討をふまえて、GPCRを細胞膜に移行しうる細胞系の構築と、これを用いた受容体のリガンド検索を行う。また、生体内でのBLT1の役割を解明する目的で、BLT1を欠損するマウスを作成し、いくつかの病態モデルにおけるBLT1欠損の影響を観察する。
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研究分野
  • 細胞膜の受容体
関連発表論文 (1) Yokomizo T, Kato K, Hagiya H, Izumi T, Shimizu T: Hydroxyeicosanoids bind to and activate the low affinity leukotriene B4 receptor, BLT2. J. Biol. Chem. 276, 12454-12459, 2001
(2) Ito N, Yokomizo T, Sasaki T, Kurosu H, Penninger J, Kanaho Y, Katada T, Hanaoka K, Shimizu T: Requirement of Phosphatidylinositol 3-Kinase Activation and Calcium Influx for Leukotriene B4-induced Enzyme Release. J. Biol. Chem. 277, 44898-44904, 2002
(3) Okuno T, Ago H, Terawaki K, Miyano M, Shimizu T, Yokomizo T: Helix 8 of the leukotriene B4 receptor is required for the conformational change to the low-affinity state after G-protein activation. J. Biol. Chem. 278, 41500-41509, 2003
(4) Hori T, Yokomizo T, Ago H, Sugahara M, Ueno G, Yamamoto M, Kumasaka T, Shimizu T and Miyano M: Structural basis of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase/15-oxo-prostaglandin l3-reductase catalyiic mechanism and a possible SH3 binding loop. J. Biol. Chem. 279, 22615-22623, 2004
(5) Murakami N, Yokomizo T, Okuno T, Shimizu T: G2A is a proton-sensing G-protein coupled receptor antagonized by lysophosphatidylcholine. J. Biol. Chem. 279, 42484-42491, 2004
研究制度
  • 戦略的創造研究推進事業 さきがけタイプ(旧若手個人研究推進事業を含む)/タイムシグナルと制御研究領域
研究報告資料
  • 横溝 岳彦. 生理活性脂質受容体の機能解析:In vivo と in vitro. 2004年度 “タイムシグナルと制御”研究領域 報告会 要旨集 生命と時間 -新しい生命原理を求めて-, 2004. p.15 - 20.

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