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有糸分裂チェックポイント遺伝子CHFRのがん診断・治療への応用

研究報告コード R070000188
整理番号 R070000188
掲載日 2008年4月11日
研究者
  • 豊田 実
研究者所属機関
報告名称 有糸分裂チェックポイント遺伝子CHFRのがん診断・治療への応用
報告概要 細胞周期のチェックポイントは細胞に様々なストレスが加えられた際、細胞がストレスに対応するため、細胞周期を停止させ、問題を修復することに重要である。がんにおいては、しばしば細胞周期のチェックポイントに関与する遺伝子に異常が起き、その分子機構について報告されてきた。われわれは、これまで報告が少ない有糸分裂期チェックポイントに関連するCHFRについて、がんにおける異常メチル化によるサイレンシングについて報告した(Proc Natl Acad Sci USA,2003)。CHFRはring finger domainを有する、ユビキチンリガーゼで、G2期から分裂期への途中prophaseにおいて、微小管ストレスがあった際、核膜が崩壊するか否かのチェックポイントに関与する。しかし、チェックポイントの分子機構や生理的役割、ユビキチンの基質などについては未知の点が多い。本研究では、CHFRによる分裂期チェックポイントの分子機構を明らかにし、がんにおける微小管阻害剤感受性予測への応用や、分子標的としての可能性について検討する。また、CHFR不活化の機構として、DNAメチル化を有するがんの特徴を明らかにする。さらに、ノックアウトマウスの作成による、個体における機能解析や発がんにおける役割の解析を行う。
研究分野
  • 細胞分裂・増殖
  • 臨床腫よう学一般
関連発表論文 (1) Satoh A, Toyota M, Ikeda H, Morimoto Y, Akino K, Sasaki Y, Mita, H, Suzuki H, Takamura Y, Kanaseki T, Soejima H, Urano T, Yanagihara K, Hinoda Y, Endo T. Fujita M, Hosokawa M, Sato N, Tokino T, Imai K.. Epigenetic inactivation of class II transactivator (CIITA) is associated with absence of interferon-γ induced HLA-DR expression in colorectal and gastric cancer cells. Oncogene, 23, 8876-8886, 2004.
(2) Suzuki H, Watkins DN, Jair KW, Schuebel KE, Markowitz SD, Chen WD, Pretlow TP, Yang B, Akiyama Y, Van Engeland M, Toyota M, Tokino T, Hinoda Y, Imai K, Herman JG, Baylin SB.. Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer. Nat Genet, 36: 417-422, 2004.
(3) Ogi K, Toyota M, Mita H, Satoh A, Kashima L, Sasaki Y, Suzuki H, Akino K, Noguchi M, Shinomura Y, Imai K, Hiratsuka H and Tokino T. Small interfering RNA-induced CHFR silencing sensitizes oral squamous cell cancer cells to microtubule inhibitors. Cancer Biol. Ther. 4: 773-780, 2005.
(4) Akino K, Toyota M, Suzuki H, Mita H, Sasaki Y, Ohe-Toyota M, Issa JP, Hinoda Y, Imai K, Tokino T. The RAS effector RASSF2 is a novel tumor suppressor in colorectal cancer. Gastroenterol, 129: 156-169, 2005.
(5) Murai M, Toyota M, Suzuki H, Satoh A, Akino K, Mita H, Tokino T, Imai K. Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in colorectal and gastric cancer. Clin Cancer Res. 11: 1021-1027, 2005.
(6) Kusano M, Toyota M, Suzuki H, Akino K, Aoki F, Fujita M, Hosokawa M, Shinomura Y, Imai K, Tokino T, Genetic, epigenetic and clinicopathological features of gastric cancers with CpG island methylator phenotype and an association with Epstein-Barr virus. Cancer, 106, 1467-1479, 2006.
(7) Maruyama R, Aoki F, Toyota M, Sasaki Y, Akashi H, Mita H, Suzuki H, Akino K, Ohe-Toyota M, Maruyama Y, Tatsumi H, Imai K, Shinomura Y, Tokino T. Comparative genome analysis identified the vitamin D receptor gene as a direct target of p53-mediated transcriptional activation. Cancer Res, 66: 4574-4583. 2006.
(8) Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Maruyama R, Kusano M, Nishikawa N, Watanabe Y, Sasaki Y, Abe T, Yamamoto E, Tarasawa I, Sonoda T, Mori M, Imai K, Shinomura Y, Tokino T. Identification of DFNA5 as a target of epigenetic inactivation in gastric cancer. Cancer Sci,, Publised on line, Nov 3, 2006.
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(10) 佐藤亜由美,豊田実,今井浩三.DNAメチル化による染色体機能異常.医学のあゆみ,208:841-846,2004.
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(12) 鈴木拓,豊田実,今井浩三.癌エピジェネティクスとメチル化解析法の進展.実験医学.23:2144-2145,2005.
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(14) 豊田実,鈴木拓,エピジェネティクスと造血器腫瘍.Front Wave in Hematology.16,4-7,2006.
(15) 豊田実,鈴木拓,今井浩三,篠村恭久.癌のエピジェネティクス異常,蛋白質核酸酵素,51:2043-2048,2006.
(16) Toyota M, DNA methylation and gastrointestinal malignancies: Functional consequences and clinical application. 6th Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association. Hawaii, USA (2004)
(17) Mita H, Toyota M, Satoh A, Ogi K, Kashima L, Sasaki Y, Akino K, Suzuki H, Imai K, Tokino T. Functional analysis of checkpoint ligase CHFR under mitotic stress. 96th Annual Meeting of American Association for Cancer Research, Anaheim, USA (2005)
(18) 豊田実.Epigeneticな異常を標的とした消化器癌の分子標的治療. 第33回東北大学加齢医学研究所シンポジウム,Oncogenic addict:がんにおけるgain of functionシグナルと分子標的薬,仙台(2005)
(19) 豊田実.消化器癌におけるエピジェネティックな異常の解析と臨床応用.第2回癌学会カンファレンス,蓼科(2005)
(20) 豊田実,がんのシグナル異常におけるDNAメチル化の役割.第28回日本分子生物学会,ワークショップ,、2005年,福岡(2005)
(21) Toyota M, Epigenetic alterations in gastrointestinal cancer: Functional consequences and clinical application. Third International Symposium of Korea Biomedicai Genomic Research Association and National Genome Research Institute “Human Genome Research on Diseases: From Genes to Protein. Soul, Korea (2006)
(22) Mita H, Toyota M, Kashima L, Satoh A, Ogi K, Sasaki Y, Suzuki H, Idogawa M, Akino K. Shitashige M, Yamada T, Imai K, Shinomura Y, Tokino T. Analysis of mitotic checkpoint ligase CHFR interacting proteins. 97th Annual Meeting of American Association for Cancer Research, Washington DC, USA (2006)
(23) 豊田実,渡辺嘉行,今井浩三.慢性炎症を基盤とした発癌過程におけるDNAメチル化の蓄積と発癌リスク予測.第48回日本消化器病学会大会.シンポジウム,札幌(2006)
(24) 豊田実,消化器がんのエピジェネティクス:がん化の分子機構から臨床応用へ,第3回京都GIフォーラム,京都(2006)
研究制度
  • 戦略的創造研究推進事業 さきがけタイプ(旧若手個人研究推進事業を含む)/情報と細胞機能
研究報告資料
  • 豊田 実. 有糸分裂チェックポイント遺伝子CHFRのがん診断・治療への応用. 個人型研究さきがけタイプ 「情報と細胞機能」領域 研究報告会 講演要旨集 第3期研究者(研究期間2003-2006), 2007. p.11 - 14.

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