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生体防御のメカニズム ウイルス持続感染による免疫均衡の破綻機序とその免疫治療法の開発

研究報告コード R990004225
掲載日 2001年2月6日
研究者
  • 神奈木 真理
研究者所属機関
  • 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
研究機関
  • 東京医科歯科大学医学系研究科
報告名称 生体防御のメカニズム ウイルス持続感染による免疫均衡の破綻機序とその免疫治療法の開発
報告概要 ヒトレトロウイルス(HIV、HTLV-1等)感染症によって引き起こされる腫瘍、免疫不全、慢性炎症性疾患等の生体内での病態形成機序とその分子メカニズムを解明し、究極的にはウイルスを抑制し免疫不均衡を矯正する免疫治療法の開発を目指した。そのため、生体内解析を可能とするための動物モデル開発、宿主側の免疫応答およびウイルスによる細胞内シグナル修飾の解析を当面の目標とした。対象ウイルスのうち、HTLV-1感染腫瘍を起こす安定した動物モデルがなかったため、生体内レベルでの腫瘍化メカニズムや病態と宿主免疫の関係については解析が遅れていた。そこで、本研究では感染動物を取り扱うための研究実施体制の整備を行い、ラットを用いた新規HTLV-1感染腫瘍動物モデル作成を試み一部樹立に成功した。この系では、再現性よくHTLV-I感染Tリンパ脳腫ができるだけでなく、生体内での抗腫瘍免疫解析が可能である。今後、これを用いて抗HTLV-1腫瘍ワクチン等の開発に利用できる。一方、HIVに対する宿主免疫防御機構の解析では、HIV感染者のCD8陽性細胞がHIV抑制能を持つこと、これらにはMHC-I拘束性と非拘束性の2種類の抑制機序が存在すること、破綻にはTNFαやIFNγが関与すること等を明らかにした。共同研究では、HIV感染動物実験系としてヒトT細胞を移入したSCID/huPBLマウスを選び、生体内でのHIV-1感染増殖を調べた。この系では優位となるT細胞サブセットと親和性HIV株に偏りが見られ、HIV-1急性感染期のモデルと考えられた。これ以外に、HTLV-1 Taxによる細胞周期調節蛋白やアポトーシス抑制蛋白の遺伝子発現調節、またFriendウイルスの活性化シグナルについても解析が進み、新知見が得られた。
研究分野
  • サイトカイン
  • 生体防御と免疫系一般
  • 細胞生理一般
関連発表論文 (1)T. Ohashi, M. Arai, H. Kato, M. Kubo, M. Fujii, N. Yamamoto, A. Iwamoto, M. Kannagi. High SDF-1 expression in HIV-1 carriers does not correlate with CD8+ T cell-mediated suppression of viral replication. Virology. 244: 467-472, 1998.
(2)H. Kato, Y. Koya, T. Ohashi, S. Hanabuchi, F. Takemura, M. Fujii, H. Tsujimoto, A. Hasegawa, and M Kannagi. Oral administration of HTLV-I induces immune unresponsiveness with persistent infection in adult rats. J. Virol. 1998.
(3)Arai, M., Kannagi, M., Matsuoka, M., Sato, T., Yamamoto, N., Fujii, M. Expression of FAP-1 (Fas-associated phasphatase) and resistance to Fas-mediated apoptosis in T-cell lines derived from human T-cell leukemia virus type 1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. AIDS Res. Hum. Retroviruses, 14, 261-267, 1998.
(4)M. Arai, T. Ohashi, T. Tsukahara, T. Murakami, T Hori, T. Uchiyama, N. Yamamoto, M. Kannagi, M. Fujii. Human T cell leukemia virus type 1 Tax protein induces the expression of lymphocyte chemoattractant SDF-1/PBSF. Virology. 241: 298-303, 1998.
(5)T. Ohashi, M. Kubo, H. Kato, A. Iwamoto, H. Takahashi, M. Fujii, and M. Kannagi. Role of class I major histcompatibility complex-restricted and —unrestricted suppression of human immunodeficiency virus type 1(HIV-1) replication by CD8+ T lymphocytes. J. Gen. Virol. 80: 209-216, 1999.
(6)H. Iwanaga, T. Tsukahara, T. Ohashi, Y. Tanaka, M. Arai, M. Nakamura, K. Ohtani, M. Kannagi, N. Yamamoto, and M. Fujii. Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein has multiple distinct transforming activities in T-cells. J. Virol. 73: 1271-1277, 1999.
(7)N. Nakamura, M. Fujii, T. Tsukahara, M. Arai, T. Ohashi, H. Wakao, M. Kannagi, N. Yamamoto. Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein induces the expression of STAT1 and STAT5 genes in T-cells. Oncogene. 18: 2667-75, 1999.
(8)Y. Koya, T. Ohashi, H. Kato, S. Hanabuchi, T. Tsukahara, F. Takemura, K. Etoh, M. Matsuoka, M. Fujii, and M. Kannagi. Establishment of a seronegative HTLV-I-carrier state in rats inoculated with a syngeneic HTLV-I-immortalized T cell line preferentially expressing Tax. J. Virol. 73: 6436-6443, 1999.
(9)T. Ohashi, S. Hanabuchi, H. Kato, Y. Koya, F. Takemura, K. Hirokawa, T. Yoshiki, Y. Tanaka, M. Fujii, and M. Kannagi. Induction of ATL-like lymphproliferative disease and its inhibition by adoptive immunotherapy in T-cell deficient nude rats inoculated with syngenic HTLV-I-immortalized cells. J. Virol. 73: 6031-6040, 1999.
(10)T. Tsukahara, M. Kannagi, T. Ohashi, H. Kato, M. Arai, G. Nunez, Y. Iwanaga, N. Yamamoto, K. Ohtani, M. Nakamura, and M. Fujii. Induction of Bcl-xL expression by HTLV-I Tax through NF-κB in apoptosis-resistant T-cell transfectants with Tax. J. Virol., 73: 7981-7987, 1999.
(11)M. Kubo, Ohashi T., Fujii M., Oka S., Iwamoto S., Harada S., Kannagi M. Abrogation of in vitro suppression of HIV-I replication mediated by CD8+T lymphocytes of asymptomatic HIV-I carriers by staphylococcal enterotoxin B and phorbol esters throught induction of TNF-α. J. Virol. 71:7560-7566, 1997.
(12)S. Hanabuchi, T. Ohashi, Y. Koya, H. Kato, F. Takemura, K. Hirokawa, T. Yoshiki, H. Yagita, K. Okumura, and M. Kannagi, Development of human T cell leukemia virus type I (HTLV-I) transformed tumor in rats following suppression of T cell immunity by CD80 and CD86 blockade. J. Virol., 74:428-435, 2000
(13)N. Tsurutani, M. Kubo, Y. Maeda, T. Ohashi, N. Yamamoto, M. Kannagi, T. Masuda. Identification of critucal amino acid residues in human immunodeficiency vius type 1 IN required for efficient proviral DNA formation at steps prior to integration in dividing and nondividing cells. J. Virol. 74:4795-4806, 2000.
研究制度
  • 戦略的基礎研究推進事業、研究領域「生体防御のメカニズム」研究代表者 神奈木 真理(東京医科歯科大学医学系研究科)/科学技術振興事業団
研究報告資料
  • 神奈木 真理. 生体防御のメカニズム ウイルス持続感染による免疫均衡の破綻機序とその免疫治療法の開発. 戦略的基礎研究推進事業 平成10年度 研究年報,1999. p.149 - 153.

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