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生体防御のメカニズム 異物排除システムの分子基盤

研究報告コード R990004239
掲載日 2001年2月6日
研究者
  • 杉山 雄一
研究者所属機関
  • 東京大学大学院薬学系研究科
研究機関
  • 東京大学大学院薬学系研究科
報告名称 生体防御のメカニズム 異物排除システムの分子基盤
報告概要 生体は、細菌感染などに対しては免疫系を備えることにより防御を行っているが、医薬品を含む広範な低分子異物に対しては、分子変換および分子移送による排除という2つの防御機構を備えている。このうち、分子変換による排除に関する研究は最近開始されたに過ぎない。本研究では生態が備えている異物排除機構について、分子輸送による排除機構の解析、その分子変換による排除との関連、異物排除系の臓器相関と体内動態の解明とその制御という観点から検討を加えた。具体的には、
1)単離細胞膜および生細胞を用いた輸送実験に基づく分子移送機能の特性、さらにその機能を担う遺伝子のcDNAクローニングおよび機能解析、
2)異物排出蛋白に関与する膜蛋白の分子構造解析、
3)異物排出蛋白の異常および過剰発現により惹起される病態解析(特にDubin-Johnson症候群発症機序、および抗癌剤に対する多剤耐性獲得機構の解析)を行った。
さらに最終的にこれらのプロセスを生理的薬物速度論に基づき、in vivoにおける低分子異物排除機構を統合的に解析した。
研究分野
  • 細胞生理一般
  • 細胞膜の輸送
  • 遺伝子の複製
  • 生物学的機能
  • 生体防御と免疫系一般
関連発表論文 (1)T. Hirohashi, H. Suzuki, K. Ito, K. Ogawa, K. Kume, T. Shimizu and Y.Sugiyama: Hepatic expression of multidrug resistance-associated protein(MRP)-like proteins maintained in Eisai hyperbilirubinemic rats(EHBR). Mol. Pharmacal. 53, 1068-1075 (1998)
(2)H.Kusuhara, H.Suzuki, M. Naito, T. Tsuruo and Y. Sugiyama: Characterization of efflux transport of organic anions in a mouse brain capillary endothelial cell line(MBED4). J. Pharmacol. Exp. Ther. 285, 1260-1265 (1998)
(3)T. Yamada, Y. Kato, H. Kusuhara, M. Lemaire, and Y.Sugiyama: Characterization of the transporter of a cationic octapeptide, octreotide, in rat bile canalicular membrane: Possible involvement of P-glycoprotein. Biol. Pharm. Bull. 21(8) 874-878 (1998)
(4)H. Kusuhara. Y.-H. Han, M. Shimoda, E. Kokue, H. Suzuki and Y. Sugiyama: Reduced folate derivatives are endogenous substrates for cMOAT in rats. Am. J. Physiol. 275, G789-G796 (1998)
(5)Y. Kato, S. Akhteruzzaman, A. Hisaka, and Y. Sugiyama:Hepatobiliary transport governs the overall elimination of peptidic endothelin antagonists in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, 568-574 (1999)
(6)X. Chu, Y. Kato, K. Ueda, H. Suzuki, K. Niinuma, C.A. Tyson, V. Weizer, J.E. Dabbs, R. Froelich, C.E. Green, and Y. Sugiyam:Biliary excretion mechanism of CPT-11 and its metabolites in humans: Involvement of primary active transporters. Cancer Res. 58, 5137-5743 (1998)
(7)S. Akhteruzzaman, Y. Kato, A. Hisaka, and Y. Sugiyama:Primary active transport of peptidic endothelin antagonists on bile canalicular membrane in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, 575-581 (1999)
(8)H.Kouzuki, H.Suzuki, K.Ito, R. Ohashi and Y.Sugiyama:Contribution of sodium taurocholate co-transporting polypeptide to the uptake of Ligands into rat hepatocytes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 286, 1043-1050 (1998)
(9)H.Ishizuka, K.Konno, H.Naganuma, K.Nishimura, H.Kouzuki, H.Suzuki, B.Stieger, P.J.Meier and Y.Sugiyma:Transport of temocaprilat into rat hepatocytes: Role of organic anion transportin gpolypeptide (oatp1). J. Pharmacol. Exp. Ther..287, 37-42(1998)
(10)Y.Kiuchi, H.Suzuki, T.Hirohashi, C.A.Tyson and Y.Sugiyama:cDNA cloning and inducible expression of human multidrug resistance associated protein 3(MRP3). FEBS Lett. 433, 149-152 (1998)
(11)H.Kouzuki, H.Suzuki, R.Ohashi, K.Ito and Y.Sugiyama:Contribution of organic anion transporting polypeptide to the uptake of its possible substrates into rat hepatocytes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, 627-634 (1999)
(12)S.Kinoshita, H.Suzuki, K.Ito, K.Kume, T.Shimizu and Y.Sugiyama: Transfected rat cMOAT is functionally expressed on the apical membrane in Madin-Darby canine kidney(MDCK)cells. Pharm. Res. 15(12),1851-1856(1999)
(13)X.-Y.Chu, H.Suzuki, K.Ueda, Y.Kato, S.Akiyama and Y.Sugiyama:Active efflux of CPT-11 and its metabolites in human KB-derived cell lines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, 735-741 (1999)
(14)M.Honma, H.Suzuki, H.Kusuhara, M.Naito, T.Tsuruo and Y.Sugiyama: High affinity efflux transport system for glutathione conjugates on the luminal membrane of a mouse brain capillary endothelial cell line(MBEC4). J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, 198-203 (1999)
(15)S.H.Song, H.Suzuki, T.Terasaki, M.Lemaire and Y.Sugiyama:Modulation of the tumor disposition of vinca alkaloids by PSC 833 in vitro and in vivo. J. Pharmacol. Exp. Ther..287,963-968(1998)
(16)H.Kusuhara, H.Suzuki and Y.Sugiyama: The role of P-glycoprotein and canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT) in the hepatobiliary excretion of drugs. J. Pharm. Sci. 87, 0125-1040 (1998)
研究制度
  • 戦略的基礎研究推進事業、研究領域「生体防御のメカニズム」研究代表者 杉山 雄一(東京大学大学院薬学系研究科)/科学技術振興事業団
研究報告資料
  • 杉山 雄一. 生体防御のメカニズム 異物排除システムの分子基盤. 戦略的基礎研究推進事業 平成10年度 研究年報,1999. p.206 - 210.

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