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脳虚血により引き起こされる神経細胞死防御法の開発

研究報告コード R000000282
掲載日 2002年9月30日
研究者
  • 遠山 正彌
研究者所属機関
  • 大阪大学大学院医学系研究科
研究機関
  • 大阪大学大学院医学系研究科
報告名称 脳虚血により引き起こされる神経細胞死防御法の開発
報告概要 1)脳虚血における神経細胞死救済の新たな試み我々は神経細胞が虚血に脆弱であるのに反しアストロサイトが耐性を示す事実に着目した。即ち、虚血負荷時にアストロサイトは虚血負荷時を生き残るのに必須の因子を発現するのに対し、神経細胞がこの因子を発現できないので細胞死に至ると想定した。そこでまず、我々はアストロサイトを用いて虚血負荷刺激に特異的に応答して発現する因子の同定を試みた。数種の因子を取得したが、そのうち小胞体に局在し、小胞体からの小胞輸送に関与するOxygen Regulated Protein 150(ORO150)はアストロサイトが虚血負荷時に生き残る必須の因子であることを見いだした。即ち、アストロサイトでのORP150の発現を抑制するとアストロサイトは虚血負荷に対して脆弱となる。逆に神経細胞にORP150を発現させると虚血負荷に対して耐性を獲得する。以上の事実は、in vivoのおいてもまたORP150を神経細胞に強制発現させたトランスジェニックマウスにおいても証明できた。以上の結果はORP150の発現を増強させる因子を同定し得れば脳虚血による神経細胞死を救済しうる道を切り開くことができることを示している。
2)アルツハイマー病の早期診断薬と根本的治療薬の開発アルツハイマー病の早期診断薬と根本的治療薬の開発が困難である原因はアルツハイマー病における神経細胞死の分子機序が解明されていない点にある。我々は家族性及び孤発性アルツハイマー病における神経細胞死が小胞体内の折りたたみ不良蛋白の存在を感知し、その除去を出す小胞体ストレスセンサーの機能障害によることを解明した。家族性アルツハイマー病では家族性にリンクした遺伝子変異より産生される変異蛋白がこのセンサーの機能障害をもたらす。この状態で低酸素のような小胞体ストレスが加わると小胞体内に折りたたみ蛋白が過剰蓄積し、神経細胞は死に至る。一方アルツハイマー病の95%を占める孤発性アルツハイマー病では低酸素刺激などによりプレセニリン2(PS2)遺伝子のスプライシング異常が発生し、エクソン5を欠くバリアント(PS2V)が発現しこのバリアントが神経細胞死を引き起こす。現在孤発性アルツハイマー病患者の脳脊髄液のおいて有意のPS2Vの上昇を認める結果とまたPS2Vの発現がアミロイドの分泌を高める結果を得ており、この成果は孤発性アルツハイマー病の早期診断薬として極めて有効である可能性が高まっている。またさらに、我々はPS2Vの発現を惹起させる因子の同定にも成功しており、この因子の制御は孤発性アルツハイマー病の根本的治療薬の開発につながる。
3)脳虚血とアルツハイマー病における神経細胞死が共に小胞体の機能異常を起源であることを解明した
研究分野
  • 細胞構成体の機能
  • 中枢神経系
  • 神経の基礎医学
  • 神経系の疾患
  • 神経系疾患の治療一般
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研究制度
  • 戦略的基礎研究推進事業、研究領域「脳を守る」研究代表者 遠山 正彌(大阪大学大学院医学系研究科)/科学技術振興事業団
研究報告資料
  • 遠山 正彌. 脳を守る 脳虚血により引き起こされる神経細胞死防御法の開発. 戦略的基礎研究推進事業 平成11年度 研究年報.科学技術振興事業団, 2000. p.934 - 939.

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