TOP > 研究報告検索 > 活性酸素による脳・神経細胞の障害とその防御機構

活性酸素による脳・神経細胞の障害とその防御機構

研究報告コード R000000284
掲載日 2002年9月30日
研究者
  • 中別府 雄作
研究者所属機関
  • 九州大学生体防御医学研究所
研究機関
  • 九州大学生体防御医学研究所
報告名称 活性酸素による脳・神経細胞の障害とその防御機構
報告概要 我々は,ヒトの脳・神経系における活性酸素による細胞障害に対する防御系として,
(1)酸化ヌクレオシド三リン酸を特異的に一リン酸に分解・排除する酵素(MTH1)やDNA中の酸化塩基を修復する修復酵素(OGG1,MYH)などDNAの酸化に起因する障害を抑制するシステムと,
(2)これらの酵素や細胞増殖・分化・細胞死に関わる遺伝子の発現を酸化ストレスに応答して制御するシステム(Jun/Fos転写制御系)に注目し,
その全体像の解明を目指して本研究を進めている。
1)ヒトMTH1遺伝子多型について解析を進め,スプライシングの変化を引き起こす一塩基多型が新たなMTH1タンパク質の合成をもたらすこと,さらに新たなMTH1タンパク質がミトコンドリア移行シグナルを持つことを明らかにした。2つの修復酵素(OGG1,MYH)がヒト細胞の核とミトコンドリアに局在することを示し,さらにその細胞内局在がそれぞれのmRNAの択一的スプライシングで制御される事を明らかにした。ヒトOGG1とMYHタンパク質はミトコンドリア内膜に弱く結合した状態で存在しており,ミトコンドリア内膜に結合しているミトコンドリアDNAの修復を効率良く行う修復装置の存在が示唆される。
2)ヒト脳および脊髄組織における酸化塩基の蓄積とOGG1およびMTH1の発現を解析し,ヒトの脳・神経細胞の障害にDNAの酸化損傷の蓄積,あるいはその修復系の異常が関与する可能性が強く示唆される結果を得た。
3)脳出血や脳梗塞時に見られる脳・神経細胞の活性酸素によるストレス応答に関わるFosBとΔFosBタンパク質の発現と細胞の運命をラット培養細胞系で検討し,FosBとΔFosBが細胞増殖,細胞分化,そして細胞死を制御する能力を持つことを明らかにした。
画像

※ 画像をクリックすると拡大します。

R000000284_01SUM.gif R000000284_02SUM.gif
研究分野
  • 生物学的機能
  • 細胞構成体の機能
  • 中枢神経系
  • 神経の基礎医学
関連発表論文 (1)Nishioka, K., Ohtsubo, T., Oda, H., Fujiwara, T., Kang, D., Sugimachi, K., and Nakabeppu, Y. (1999). Expression and differential intracellular localization of two major forms of human 8-oxoguanine DNA glycosylase encoded by alternatively spliced OGGl mRNAs. Mol. Biol. Cell. 10,(5),1637-1652.
(2)Fujikawa, K., Kamiya, H., Yakushiji, H., Fujii, Y., Nakabeppu, Y., and Kasai, H. (1999). The oxidized forms of dATP are substrates for the human MutT homologue, the hMTHl protein. J. Biol. Chem. 274(26), 18201-18205.
(3)Ito, M., Yoshioka, K., Akechi, M., Yamashita, S., Takamatsu, N., Sugiyama, K., Hibi, M., Nakabeppu, Y., Shiba, T., and Yamamoto, K. (1999). JSAPl, a novel JNK-binding protein that functions as a sacffold factor in the JNK signaling pathway. Mol. Cell. Biol.19,(11)7539-7548.
(4)Oda, H., Taketomi, A, Maruyama, I., Itoh, R., Nishioka, K., Yakushiji, H., Suzuki, T., Sekiguchi, M., and Nakabeppu, Y., (1999). Multi-forms of Human MTHl Polypeptides Produced by Alternative Translation Initiation and Single Nucleotide Polymorphism. Nucleic Acid Res. 27, (22), 4335-4343.
(5)Fujii, Y., Shimokawa, H., Sekiguchi, M., and Nakabeppu, Y. (1999). Functional significance of the conserved residues for the 23 residue module among MTHl and MutT family proteins. J. Biol. Chem., 274(53),38251-38259.
(6)Shimura-Miura,H., Hattori, N., Kang, D., Miyako, K., Nakabeppu, Y. and Mizuno, Y. (1999). Increased 8-oxo-dGTPase in the Mitochondria of Substantia Nigral Neurons in Parkinson's Disease. Ann. Neurol., 46(6), 920-924.
(7)Kalinichev, M., Rosenblatt, J.S., Nakabeppu, Y., and Morrell, J. (2000). Induction of c- Fos- and FosB-like immunoreactivity reveals forebrain neuronal populations differentially involved in pup-mediated maternal behavior in juvenile and adult rats. Journal of Comparative Neurology, 416(1),45-78.
(8)Ohyagi, Y., Yamada, T., Nishioka, K., Clarke, N. J., Tomlinson, A. J., Naylor, S., Nakabeppu, Y., Kira, J. Younkin S. G. (2000). Selective increase in cellular A?42 is related to apoptosis but not necrosis. NeuroReport, 11(1), 167-171.
(9)Kawate, H., Itoh, R., Sakumi, K., Nakabeppu, Y., Tsuzuki, T., Ide, F., Ishikawa, T., Noda, T., Nawata, H., Sekiguchi, M. (2000). A defect in a single alelle of the Mlh1 gene causes dissociation of killing and tumorgenic actions of an alkylating carcinogen in methyltransferase-deficient mice. Carcinogenesis, 21(2), 301-305.
(10)Inoue, R., Abe, M., Nakabeppu, Y., Sekiguchi, M., Mori, T., and Suzuki, T. (2000). Characterization of Human Polymorphic DNA Repair Methyltransferase. Pharmacogenetics, 10, 59-66.
(11)Ohtsubo, T., Nishioka, K., Imaiso, Y., Iwai, S., Shimokawa, H., Oda, H., Fujiwara, T, and Nakabeppu, Y. (2000). Identification of human MutY homolog(hMYH) as a repair enzyme for 2-hydroxyadenine in DNA and detection of multi-forms of hMYH located in nuclei and mitochondria. Nucleic Acids Res., 28(6), 1355-1364
(12)Morifuji, M., Taniguchi, S., Sakai H., Nakabeppu, Y., and Ohishi, M. (2000). Differential Expression of Cytokeratin in Newly Established Human Tongue Cancer Cell Lines of Defined Metastatic Ability with Orthotopic Implantation. Am. J. Pathol., 156(4), 1317-1326.
研究制度
  • 戦略的基礎研究推進事業、研究領域「脳を守る」研究代表者 中別府 雄作(九州大学生体防御医学研究所)/科学技術振興事業団
研究報告資料
  • 中別府 雄作. 脳を守る 活性酸素による脳・神経細胞の障害とその防御機構. 戦略的基礎研究推進事業 平成11年度 研究年報.科学技術振興事業団, 2000. p.944 - 952.

PAGE TOP