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明細書 :インドール誘導体および血糖降下剤。

発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 特許公報(B2)
特許番号 特許第6090666号 (P6090666)
公開番号 特開2014-227347 (P2014-227347A)
登録日 平成29年2月17日(2017.2.17)
発行日 平成29年3月8日(2017.3.8)
公開日 平成26年12月8日(2014.12.8)
発明の名称または考案の名称 インドール誘導体および血糖降下剤。
国際特許分類 A61K  31/404       (2006.01)
A61P   3/10        (2006.01)
C07D 209/08        (2006.01)
C07D 209/42        (2006.01)
FI A61K 31/404
A61P 3/10
C07D 209/08
C07D 209/42
請求項の数または発明の数 1
全頁数 25
出願番号 特願2013-105694 (P2013-105694)
出願日 平成25年5月20日(2013.5.20)
審査請求日 平成28年5月11日(2016.5.11)
特許権者または実用新案権者 【識別番号】305060567
【氏名又は名称】国立大学法人富山大学
発明者または考案者 【氏名】足立 伊左雄
【氏名】加藤 敦
【氏名】豊岡 尚樹
【氏名】峰平 大輔
個別代理人の代理人 【識別番号】100114074、【弁理士】、【氏名又は名称】大谷 嘉一
審査官 【審査官】三上 晶子
参考文献・文献 特開昭49-088868(JP,A)
国際公開第2010/101127(WO,A1)
国際公開第2011/013623(WO,A1)
Database REGISTRY,1994年,RN 155640-00-9,Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 12 October 2016
Database REGISTRY,2012年,RN 1388076-13-8,Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 12 October 2016
調査した分野 A61K 31/33- 33/44
A61P 1/00- 43/00
C07D209/00-209/96
CAplus/REGISTRY(STN)
特許請求の範囲 【請求項1】
下記、一般式
【化1】
JP0006090666B2_000021t.gif
「式中、Rは、水素原子、アルキル基、アルケニル基または保護されていてもよいカルボキシアルキル基を;Rは、シクロアルキル基が置換していてもよいシクロアルキル基を;Rは、水素原子またはホルミル基を;Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基または保護されていてもよいカルボキシル基を、それぞれ示す。」で表されるインドール誘導体またはその塩を含有する血糖降下剤。
発明の詳細な説明 【技術分野】
【0001】
本発明は、食後過血糖改善作用を有するインドール誘導体に関する。より詳細には、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などの疾患を予防あるいは治療する薬物を調製するためのインドール誘導体およびその塩、並びにそれらの使用法に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は慢性的な高血糖を主徴とし、種々の特徴的な代謝異常を伴う疾患群である。
International
Diabetes Federation(IDF)によると、2012年の世界の糖尿病患者は3億7100万人以上であり、適切な糖尿病対策が取られなければ、2030年には5億5200万人に増加するとされている。
近年、インスリン分泌応答が低下するため、食後に血糖値が大きく上昇してしまう、食後過血糖が注目されている。食後過血糖は、高血圧、心筋梗塞、脳梗塞などを引き起す要因となる。これは高血糖を維持したものより発生率が高くなる。
食後過血糖の改善を目的として、例えば、血糖上昇抑制作用を持つセキステルペンラクトン(特許文献1)、オキサジアゾリジンジオン化合物(特許文献2)、ペプチド(特許文献3)、トリテルペンアルコール(特許文献4)などが報告されている。
【先行技術文献】
【0003】

【特許文献1】特開2001-247461
【特許文献2】WO2009/054423
【特許文献3】特開2010-105963
【特許文献4】特表2010-515140
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明は、食後過血糖改善作用を有する新規な化合物を提供することを課題としている。本発明はさらに、上記した食後過血糖改善作用を利用した糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などを予防あるいは治療する医薬を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果意外にも、下記一般式(1)で示されるインドール誘導体が、食後過血糖改善作用を有することを見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、下記一般式(1)のインドール誘導体より選ばれる1種または2種以上の化合物を有効成分とする血糖降下剤を提供するものである。また、下記、一般式(1)および(1a)の新規なインドール誘導体を提供するものである。
【0006】
一般式
【化1】
JP0006090666B2_000002t.gif

【0007】
「式中、R1は、水素原子、アルキル基、アルケニル基または保護されていてもよいカルボキシアルキル基を;R2は、シクロアルキル基が置換していてもよいシクロアルキル基を;R3は、水素原子またはホルミル基を;R4は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基または保護されていてもよいカルボキシル基を、それぞれ示す。」で表されるインドール誘導体またはその塩。
【0008】
一般式
【化2】
JP0006090666B2_000003t.gif

【0009】
「式中、R2は、シクロアルキル基が置換していてもよいシクロアルキル基を;R3は、水素原子またはホルミル基を;R4は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基または保護されていてもよいカルボキシル基を、それぞれ示す。」で表されるインドール誘導体またはその塩。
【0010】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-12アルキル基を;低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキル基を;ヒドロキシアルキル基とは、水酸基が置換した直鎖状または分岐鎖状のC1-12アルキル基を;ヒドロキシ低級アルキル基とは、水酸基が置換した直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキル基を;カルボキシアルキル基とは、カルボキシル基が置換した直鎖状または分岐鎖状のC1-12アルキル基を;カルボキシ低級アルキル基とは、カルボキシル基が置換した直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキル基を;アルケニル基とは、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、2-メチルアリルなど直鎖状または分岐鎖状のC2-6アルケニル基を;シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-8シクロアルキル基を;
【0011】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1,1-ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基;フェニルおよびナフチルなどのアリール基;ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアル低級アルキル基;アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル-低級アルキル基;2-テトラヒドロピラニルおよび2-テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基;2,2,2-トリクロロエチルなどのハロゲノ-低級アルキル基;2-(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル-低級アルキル基;アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ-低級アルキル基;フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式-低級アルキル基;シクロヘキシルなどのシクロアルキル基;メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび2-(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ-低級アルキル基;ベンジルオキシメチルなどのアルアルキルオキシ-低級アルキル基;メチルチオメチルおよび2-メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ-低級アルキル基;フェニルチオメチルなどのアリールチオ-低級アルキル基;1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル-3-ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基;並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【0012】
一般式(1)のR2およびR4、一般式(1a)のR4のカルボキシアルキル基の保護基として好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1,1-ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基が挙げられる。
【0013】
食後過血糖改善剤の有効成分として、好ましいものは、以下の一般式(1b)のインドール誘導体またはその塩である。
【化3】
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【0014】
「式中、R1は、水素原子、アルキル基、アルケニル基または保護されていてもよいカルボキシアルキル基を;R2aは、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルが置換していてもよいシクロペンチルまたはシクロヘキシル基を;R3aは、水素原子を;R4は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基または保護されていてもよいカルボキシル基を、それぞれ示す。」
【0015】
上記一般式(1b)において、さらに好ましいものとして、R1が、水素原子、アルキル基または保護されていてもよいカルボキシアルキル基;R2aが、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルが置換していてもよいシクロヘキシル基;R4が、アルキル基または保護されていてもよいカルボキシル基であるインドール誘導体である。
【0016】
一般式(1)、(1a)および(1b)の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミンおよびN,N-ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
一般式(1)および(1b)の塩としては、の上記した塩の中で、薬理学的に許容される塩が好ましい。
【0017】
一般式(1)、(1a)および(1c)のインドール誘導体またはその塩において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【発明の効果】
【0018】
一般式(1)および(1a)のインドール誘導体またはその塩は、血糖上昇抑制作用を有し、食後過血糖改善効果を示す。これらのインドール誘導体またはその塩を有効成分とする血糖降下剤などの医薬は、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧などを予防あるいは治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【0019】
一般式(1)のインドール誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【化4】
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【0020】
「式中、Rは、アルキル基、アルケニル基または保護されていてもよいカルボキシアルキル基を;Rは、シクロアルキル基が置換していてもよいシクロアルキル基を;Rは、水素原子またはホルミル基を;Rは、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基または保護されていてもよいカルボキシル基を;Xは、臭素原子、塩素原子などのハロゲン原子を、それぞれ示す。」

【0021】
一般式(1a)の化合物に、一般式(2)の化合物を、反応させることにより一般式(1)の化合物を製造することができる。
この反応は、イミノ基にハロゲノ化合物を用いて置換基を導入する公知ものであり、使用される溶媒や塩基等は、適宜選択すればよい。

【0022】
一般式(1a)の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。このようにして得られた一般式(1)の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。

【0023】
一般式(1a)のインドール誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【化5】
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【0024】
「式中、Rは、シクロアルキル基が置換していてもよいシクロアルキル基を;Rは、カルボキシル保護基を、それぞれ示す。」

【0025】
一般式(2)の化合物を、環形成反応に付すことにより一般式(1a_1)の化合物を製造することができる。
この反応は、公知の反応に準じて行えばよいが、例えば、酢酸-塩酸溶液中で、加熱還流を行えばよい。

【0026】
一般式(1a_1)の化合物を、水素化アルミニウムリチウムを用いた還元反応に付すことにより一般式(1a_2)の化合物を製造することができる。
この反応は、公知の反応に準じて行えばよいが、例えば、テトラヒドロフラン中で、加熱還流を行えばよい。

【0027】
一般式(1a_2)の化合物を、酸化マンガンを用いた酸化反応に付すことにより一般式(1a_3)の化合物を製造することができる。
この反応は、公知の反応に準じて行えばよいが、例えば、塩化メチレン中、室温で撹拌すればよい。

【0028】
一般式(1a_3)の化合物を、エチルトリフェニルホスホニウム
ブロミドとカリウム tert-ブトキシドを用いたオレフィン化反応に付すことにより一般式(1a_4)の化合物を製造することができる。
この反応は、公知の反応に準じて行えばよいが、例えば、テトラヒドロフラン中、室温で撹拌すればよい。

【0029】
一般式(1a_4)の化合物を、パラジウム炭素を用いた水素置換反応に付すことにより一般式(1a_5)の化合物を製造することができる。
この反応は、公知の反応に準じて行えばよいが、例えば、酢酸エチル中など溶媒中で行えばよい。

【0030】
一般式(1a_1)の化合物に、オキシ塩化リンの存在下、N-メチルホルムアニリドを反応させることにより一般式(1d_1)の化合物を製造することができる。
この反応は、公知の反応に準じて行えばよいが、例えば、二塩化エチレン中で、加熱還流を行えばよい。

【0031】
一般式(2)、一般式(1a_1)~(1a_5)および一般式(1d_1)の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。また、一般式(1a_1)~(1a_4)の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
このようにして得られた目的の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。

【0032】
一般式(1)のインドール誘導体またはその塩は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤(錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など)、注射剤、坐剤、外用剤(軟膏剤、貼付剤など)、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。

【0033】
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、1日0.1~500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
【実施例】
【0034】
本発明の代表的化合物の薬理作用に係わる試験例および製造例を挙げて以下に本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【0035】
試験例1
・食後過血糖に及ぼす効果
一晩絶食させた7週齢のC57BL/6J系雄性マウス(Japan
SLC, Inc.より購入、平均体重 (22g)を用い、薬物を投与しないコントロール群、被検物を100mg/kg体重となるように投与した群に分けた(各群5匹)。薬物は胃ゾンテにて経口投与し、薬物投与と同時にグルコース溶液を、それぞれ2.5g/kg体重となるように胃ゾンテにて経口投与し、投与開始から15、30、60及び120分に尾静脈から採血をおこない、血糖値を測定した。血糖値の測定はStatStrip Xpress (Nova Biochemical社製)にて測定した。
結果を表1に示す。なお、表中の数値は、コントロール群を100とした場合の百分率である。
【実施例】
【0036】
【表1】
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【実施例】
【0037】
次に製造例で本発明を説明する。
なお化学構造式中の略号は以下の意味を有する
Me:メチル基、Et:エチル基
【実施例】
【0038】
製造例1
【化6】
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【実施例】
【0039】
4-cyclohexylcyclohexanol[1]
(2.42g, 13.3mmol, about 1:1.3 mixture of cis- and trans-isomers)のベンゼン(60mL)溶液に塩化アルミニウム(1.77g, 13.3mmol)をゆっくりと加え、室温にて17時間撹拌した。反応後、氷水を加え有機層を分離後、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、cis-3-phenyl-1,1'-bi(cyclohexane)[2]と trans-4-phenyl-1,1'-bi(cyclohexane) [3]の混合物を得た。
【実施例】
【0040】
次いで、氷冷下、酢酸エーテル(2.7mL) に硝酸(1.3mL) をゆっくりと滴下した。それと同時に、先に得られた粗生成物(3.22g)にクロロホルム(13mL)、酢酸エーテル(2.7mL)を加え、氷冷下、上記溶液を滴下した。その後、室温にて14時間撹拌した。反応後、10%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル=70:1) により精製し、cis-3-(4-nitrophenyl)-1,1'-bi(cyclohexane) [4]およびtrans-4-(4-nitrophenyl)-1,1'-bi(cyclohexane)[5]の黄色油状混合物(1.78g, 収率47%)、cis-3-(2-nitrophenyl)-1,1'-bi(cyclohexane)[6]とtarns-4-(2-nitrophenyl)-1,1'-bi(cyclohexane)[7]の黄色油状混合物(297mg, 収率8%)およびcis-3-phenyl-1,1'-bi(cyclohexane)[2]と trans-4-phenyl-1,1'-bi(cyclohexane)[3]の
黄色油状混合物(748mg, 収率23%)を得た。
【実施例】
【0041】
[2
3の混合物]
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.30-7.17(5H,m),
2.52-2.44(1H,m), 1.96-0.98(20H,m)
[45の混合物]
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ 8.14(2H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),
7.35(2H,dd,J=2.0Hz, 7.9Hz), 2.65-2.53(1H,m), 1.94-0.96(20H,m)
[67の混合物]
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.68(1H,dd,J=1.1Hz,
8.0Hz), 7.53-7.44(2H,m), 7.30-7.27(1H,m), 3.07-2.90(6; 1H,m), 2.58-2.50(7; 1H,m),
1.95-0.98(20H,m)
【実施例】
【0042】
製造例2
【化7】
JP0006090666B2_000009t.gif
【実施例】
【0043】
cis-3-(4-nitrophenyl)-1,1'-bi(cyclohexane)
[4]およびtrans-4-(4-nitrophenyl)-1,1'-bi(cyclohexane)[5]の混合物(3.30g,11.5mmol)の 酢酸エチル(15mL)溶液に10%パラジウム炭素(59mg)を加え、水素置換を行い、5日間撹拌を行った。反応後、反応液をセライトでろ過し、溶媒を留去し、4-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)aniline
[8] と4-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)aniline[9]の黄色油状混合物(2.89g, 収率98%)を得た。
【実施例】
【0044】
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ 7.00(2H,d,J=8.3Hz),
6.63(2H,d,J=8.3Hz), 3.55(2H,br), 2.41-2.31(1H,m), 1.89-0.96(20H,m)
【実施例】
【0045】
化合物[8]と化合物[9]の混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル=12:1) で精製し、化合物[8]
(1.80g,収率61%),化合物[9]
(531mg,収率18%)を得た。
【実施例】
【0046】
・4-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)aniline [8]
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ 7.01(2H,d,J=8.3Hz),
6.64(2H,d,J=8.3Hz), 3.54(2H,br), 2.39(1H,tt,J=3.3Hz,11.9Hz), 1.89-0.94(20H,m)
【実施例】
【0047】
・4-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)aniline [9]
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ 7.00(2H,d,J=8.3Hz),
6.64(2H,d,J=8.3Hz), 3.53(2H,br), 2.34(1H,tt,J=3.5Hz,12.4Hz), 1.89-0.96(20H,m)
【実施例】
【0048】
製造例3
【化8】
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【実施例】
【0049】
4-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)aniline
[8] (1.01g, 3.9mmol)の酢酸(3.3mL) と 濃塩酸(9.4mL)懸濁液に、氷冷下、硝酸ナトリウム(271mg, 3.9mmol)の水溶液(1.5mL)を滴下した。それと同時に、氷冷下、塩化スズ(2.30g, 11.8mmol)
に濃塩酸(2.0mL)を加え、上記ジアゾニウム塩の溶液を滴下した。その後、氷冷下、18時間撹拌した。反応後、反応液をろ過し、得られた結晶を乾燥し、(4-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)phenyl)hydrazine
hydrochloride[10]を得た。
【実施例】
【0050】
次いで、化合物[10]
(2.47g)のエタノール(11mL)溶液にピルビン酸エチルエステル(0.7mL, 6.3mmol)、酢酸(47μL,0.79mmol)を順次加え、5時間加熱還流した。冷後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、ethyl 2-(2-(4-(cis-[1,1'- bi(cyclohexan)]-3-yl)phenyl)hydrazono)propanoate[11]を得た。
【実施例】
【0051】
次いで、化合物[11] (1.55g) の酢酸(8mL) と塩酸(8mL,酢酸中で1.0M) 溶液を4時間加熱還流した。冷後、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1) により精製し、ethyl 5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-1H-indole-2-carboxylate [12]
の黄色結晶(620mg, 収率45%)を得た。
【実施例】
【0052】
1H NMR(500MHz,
CDCl3): δ
8.76(1H,br), 7.49(1H,s), 7.34(1H,d,J=8.6Hz), 7.21(1H,dd,J=1.7Hz,8.6Hz),
7.16(1H,dd,J=0.9Hz,1.7Hz), 4.40(2H,q,J=7.1Hz), 2.61-2.57(1H,m), 1.93-0.96(20H,m),
1.41(3H,t,J=7.1Hz)
【実施例】
【0053】
製造例4
【化9】
JP0006090666B2_000011t.gif
【実施例】
【0054】
化合物12 (100mg, 0.28mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%/mineral oil,
20mg, 0.51mmol)を加え、30分撹拌した。その後、ブロモ酢酸メチル(48μL, 0.51mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応後、氷冷下、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=15:1) により精製しethyl 5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)- 1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1H-indole-2-carboxylate
(13) の無色油状物(135mg)を得た。
【実施例】
【0055】
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ 7.49(1H,s),
7.30(1H,s), 7.24(1H,dd,J=1.4Hz,8.6Hz), 7.20(1H,d,J=8.6Hz), 5.29(2H,s), 4.34(2H,q,J=7.1Hz),
3.74(3H,s), 2.59(1H,tt,J= 2.9Hz,11.6Hz), 1.92-0.95(20H,m), 1.39(3H,t,J=7.1Hz)
【実施例】
【0056】
化合物13(95mg,0.22mmol)のエタノール(2.0mL)と 4%水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を1時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) により精製し5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-1-(carboxymethyl)-1H-indole-2-carboxylic
acid (14) の白色結晶(52mg,収率61%)を得た。
【実施例】
【0057】
1H NMR (500MHz, Acetone-d6):δ 7.53
(1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.9
Hz), 5.40 (2H, s), 2.65-2.55 (1H, m), 1.95-1.61 (8H, m), 1.49-0.97 (12H, m)
【実施例】
【0058】
製造例5
【化10】
JP0006090666B2_000012t.gif
【実施例】
【0059】
化合物12(100mg, 0.28mmol) のエタノール(2.6ml)と 4%水酸化ナトリウム水溶液(1.3ml)を1時間加熱還流した。冷後、酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3: 1)により精製し5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-1H-indole-2-carboxylic acid [15]
の黄色結晶(83mg,収率90%)を得た。
【実施例】
【0060】
1H NMR(500MHz, Acetone-d6):δ 10.07
(1H, br), 7.51 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.6
Hz), 7.13-7.12 (1H, m), 2.60 (1H, tt, J = 3.3 Hz, 11.6 Hz), 1.92-1.61 (8H, m),
1.48-1.00 (12H, m)
【実施例】
【0061】
製造例6
【化11】
JP0006090666B2_000013t.gif
【実施例】
【0062】
化合物8 と化合物9の混合物(2.43g, 9.43mmol)の酢酸(7.9mL) と濃塩酸(22.6mL)懸濁液に、氷冷下、硝酸ナトリウム(649mg, 9.43mmol)の水溶液(3.6mL)を滴下した。それと同時に、氷冷下、塩化スズ(5.4g,
28.28mmol) に濃塩酸(4.7mL)を加え、上記ジアゾニウム塩の溶液を滴下した。その後、氷冷下、18時間撹拌した。反応後、反応液をろ過し、得られた結晶を乾燥し、(4-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-
3-yl)phenyl)hydrazine hydrochloride[10]と(4-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]- 4-yl)phenyl)hydrazine hydrochloride[16]の混合物を得た。
【実施例】
【0063】
化合物10 と化合物16の混合物(4.31g)のエタノール(14mL)溶液にピルビン酸エチル(1.7mL, 15.1mmol), 酢酸(110μL, 1.89mmol)を順次加え、5時間加熱還流した。冷後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、ethyl 2-(2-(4-(cis-[1,1'- bi(cyclohexan)]-3-yl)phenyl)hydrazono)propanoate[11]とethyl 2-(2-(4-(trans- [1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)phenyl)hydrazono)propanoate[17]の混合物を得た。
【実施例】
【0064】
化合物11 と化合物17の混合物(2.62g)の酢酸(15mL) と塩酸(15mL, 1.0M/酢酸)溶液を4時間加熱還流した。冷後、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製しethyl 5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-1H-indole-2-carboxylate [12]とethyl 5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)-1H-indole-2-carboxylate[18]
の黄色結晶混合物(964mg,収率29%)を得た。
【実施例】
【0065】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ8.78
(1H, br), 7.49 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.6
Hz), 7.16 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 1.7 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.61-2.57
(1H, m), 1.98-0.96 (20H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz)
【実施例】
【0066】
製造例7
【化12】
JP0006090666B2_000014t.gif
【実施例】
【0067】
化合物12と化合物18の混合物(94mg, 0.27mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%/鉱油, 16mg, 0.40mmol)を加え、30分撹拌した。その後、臭化アリル(34μL, 0.40mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応後、氷冷下、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=35:1)により精製しethyl 5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)- 1-allyl-1H-indole-2-carboxylate[19]とethyl 5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]- 4-yl)-1-allyl-1H-indole-2-carboxylate[20]の黄色油状物(103mg,収率98%)を得た。
【実施例】
【0068】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.48
(1H, s), 7.31-7.21 (4H, m), 6.07-5.96 (1H, m), 5.42 (20; 1H, d, J = 17.2 Hz),
5.29 (20; 1H, d, J = 10.4 Hz), 5.19 (19; 2H, d, J = 4.9 Hz), 5.09 (19; 1H, d, J
= 10.4 Hz), 4.92 (19; 1H, d, J = 17.2 Hz), 4.81 (20; 2H, d, J = 5.4 Hz), 4.36
(2H, q, J = 7.2 Hz), 2.61-2.51 (1H, m), 1.98-0.98 (20H, m), 1.40 (3H, t, J =
7.2 Hz)
【実施例】
【0069】
化合物19 と化合物20 の混合物(66mg, 0.17mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に10%パラジウム炭素(5mg)を加え、水素置換を行い、15時間撹拌を行った。反応後、反応液をセライトでろ過し、溶媒を留去し、ethyl
5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)- 1-propyl-1H-indole-2-carboxylate [21]とethyl 5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]- 4-yl)-1-propyl-1H-indole-2-carboxylate
[22] の無色油状混合物(73mg)を得た。
【実施例】
【0070】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.47
(1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.20 (2H, m), 4.49 (21; 2H, t, J = 7.4
Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 (22; 2H, t, J = 6.5 Hz), 2.61-2.51 (1H, m),
1.98-0.97 (20H, m), 1.82 (2H, sext, J = 7.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.94
(3H, t, J = 7.5 Hz)
【実施例】
【0071】
化合物21と化合物22の混合物(50mg, 0.13mmol) のエタノール(1.3mL) と 4%水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を18時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-1- propyl-1H-indole-2-carboxylic
acid[23]と5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-
yl)-1-propyl-1H-indole-2-carboxylic acid [24] の茶色結晶混合物(56mg)を得た。
【実施例】
【0072】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.51
(1H, s), 7.42 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53
(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.51 (1H, m), 1.99-0.97 (20H, m), 1.85 (2H, sext, J =
7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz)
【実施例】
【0073】
製造例8
【化13】
JP0006090666B2_000015t.gif
【実施例】
【0074】
化合物12 と化合物18の混合物(206mg, 0.58mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(44mg, 1.17mmol)を加え、3時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで希釈し、氷冷下10%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた懸濁液をセライトでろ過し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し(5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]- 3-yl)-1H-indol-2-yl)methanol [25]と(5-trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)-1H- indol-2-yl)methanol [26]
の白色結晶混合物(152mg,収率84%)を得た。
【実施例】
【0075】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 8.24
(1H, br), 7.40 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.35 (1H, s), 4.81 (2H, s), 2.60-2.50 (1H, m), 1.97-0.98 (20H, m)
【実施例】
【0076】
化合物25 と化合物26の混合物(80mg, 0.26mmol)の塩化メチレン(11mL)溶液に酸化マンガン(263mg, 2.57mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を留去し、5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-1H-indole-2- carbaldehyde [27]と5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)-1H-indole-2- carbaldehyde [28]の混合物を得た。
【実施例】
【0077】
エチルトリフェニルホスホニウム ブロミド(374mg,
1.00mmol) のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(107mg,
0.96mmol) を加えた。その後、先に得られた化合物27と化合物28 の混合物のテトラヒドロフラン(2mL)溶液をカニューレにより滴下し、室温にて16時間撹拌した。反応後、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]- 3-yl)-2-(prop-1-en-1-yl)-1H-indole [29]と5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4- yl)-2-(prop-1-en-1-yl)-1H-indole [30]
の茶色油状混合物(Z:E=ca.9:2, 78mg,収率96%)を得た。
【実施例】
【0078】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.93
(1H, br), 7.41 (1H, s), 7.25 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.3
Hz), 6.46 (2H, s), 6.41 (E isomer; 1H, d, J = 14.4 Hz), 6.35 (Z isomer; 1H, dd,
J = 1.7 Hz, 11.7 Hz), 6.06-6.01 (E isomer; 1H, m), 5.84-5.79 (Z isomer; 1H, m),
2.62-2.52 (1H, m), 2.04 (3H, dd, J = 1.7 Hz, 7.4 Hz), 1.98-0.98 (20H, m)
【実施例】
【0079】
化合物[29]と化合物[30]の混合物(68mg,
0.21mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に10%パラジウム炭素(10mg)を加え、水素置換を行い、15時間撹拌を行った。反応後、反応液をセライトでろ過し、溶媒を留去し、5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-2-propyl- 1H-indole [31]
と5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)-2-propyl-1H-indole
[32]の茶色油状混合物(67mg,収率98%)を得た。
【実施例】
【0080】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.76
(1H, br), 7.37 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.3
Hz), 6.19 (1H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.60-2.50 (1H, m), 1.98-1.03 (20H,
m), 1.74 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz)
【実施例】
【0081】
製造例9
【化14】
JP0006090666B2_000016t.gif
【実施例】
【0082】
化合物[31]と化合物[32]の混合物(38mg,
0.12mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.2mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%/鉱油, 8mg, 0.21mmol)を加え、30分撹拌した。その後、ブロモ酢酸メチル(20μL, 0.21mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応後、氷冷下、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=25:1)により精製しmethyl 2-(5-(cis-[1,1'- bi(cyclohexan)]-3-yl)-2-propyl-1H-indol-1-yl)acetate
[33]とmethyl 2-(5-(trans -[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)-2-propyl-1H-indol-1-yl)acetate
[34] の黄色油状混合物(23mg,収率50%)を得た。
【実施例】
【0083】
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.47
(1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.3 Hz), 6.25 (1H,
s), 4.78 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.59-2.49 (1H, m),
1.96-0.97 (20H, m), 1.74 (2H, sext J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz)
【実施例】
【0084】
化合物[33]と化合物[34]の混合物(17mg,
0.04mmol) のエタノール(0.6mL)溶液 と 4%水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を1時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し2-(5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3- yl)-2-propyl-1H-indol-1-yl)acetic
acid [35]と2-(5-(trans-[1,1'-bi(cyclo-
hexan)]-4-yl)-2-propyl-1H-indol-1-yl)acetic acid [36] の茶色結晶混合物(20mg)を得た。
【実施例】
【0085】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.37
(1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.3 Hz), 6.26 (1H,
s), 4.80 (2H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.59-2.48 (1H, m), 1.96-0.97 (20H,
m), 1.73 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz)
【実施例】
【0086】
製造例10
【化15】
JP0006090666B2_000017t.gif
【実施例】
【0087】
オキシ塩化リン(0.04mL, 0.43mmol)、N-メチルホルムアニリド(0.05ml, 0.43mmol)の二塩化エチレン(5mL)溶液に化合物12 と化合物18の混合物 (100mg, 0.28mmol)を加え、16時間加熱還流した。冷却後、酢酸ナトリウム(310mg)の水溶液(0.93ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。その後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製しethyl 5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-3-formyl- 1H-indole-2-carboxylate
[37]とethyl
5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)-3- formyl-1H-indole-2-carboxylate [38]の黄色結晶混合物(64mg,収率59%)を得た。
【実施例】
【0088】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 10.76
(1H, s), 9.31 (1H, br), 8.31 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz), 7.30
(1H, d, J = 1.4 Hz, 8.6 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.67-2.57 (1H, m),
1.97-0.97 (20H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz)
【実施例】
【0089】
製造例11
【化16】
JP0006090666B2_000018t.gif
【実施例】
【0090】
化合物[6]と化合物[7]の混合物(38mg, 0.12mmol) のテトラヒドロフラン(1.8mL)溶液に、-42℃にてビニルマグネシウムブロミド(1.0M/THF, 0.55mL,
0.55mmol)を滴下し、30分撹拌した。反応後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=60: 1)により精製し7-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-1H-indole [39]と7-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)-1H-indole [40]
の黄色油状混合物(33mg,収率64%)を得た。
MS
(EI) m/z 281
【実施例】
【0091】
製造例12
【化17】
JP0006090666B2_000019t.gif
【実施例】
【0092】
化合物[12]と化合物[18]の混合物(100mg,
0.28mmol)のN,N-ジホルミルアミド(1.0mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%/鉱油, 21mg, 0.51mmol)を加え、30分撹拌した。その後、4-ブロモ酪酸エチル(20μL, 0.21mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応後、氷冷下、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=25:1)により精製しethyl 5-(cis-[1,1'- bi(cyclohexan)]-3-yl)-1-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-1H-indole-2-carboxylate
[41]とethyl
5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)-1-(4-ethoxy-4- oxobutyl)-1H- indole-2-carboxylate
[42] の黄色油状混合物(114mg,収率86%)を得た。
【実施例】
【0093】
1H
NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.46 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.23 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.6 Hz), 4.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.35
(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.60-2.52 (1H, m), 2.33 (2H, t,
J = 7.2 Hz), 2.12 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 1.97-0.97 (20H, m), 1.40 (3H, t, J =
7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz)
【実施例】
【0094】
化合物[41]と化合物[42]の混合物(100mg,
0.21mmol) のエタノール(2.0mL)溶液と 4%水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を1時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し5-(cis-[1,1'-bi(cyclohexan)]-3-yl)-1-(3-carboxypropyl)-1H-indole-2-carboxylic
acid [43]と5-(trans-[1,1'-bi(cyclohexan)]-4-yl)-1-(3-carboxypropyl)-1H-indole-2-carboxylic
acid [44] の白色結晶混合物(62mg,収率70%)を得た。
【実施例】
【0095】
1H NMR (500MHz, Acetone-d6):δ 7.48
(1H, d, J =8.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, s), 4.53
(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.90 (2H, quint, J = 7.2 Hz),
1.83-1.57 (8H, m), 1.36-0.96 (12H, m)
【実施例】
【0096】
製造例13
【化18】
JP0006090666B2_000020t.gif
【実施例】
【0097】
4-シクロヘキシルアニリン[45](366mg, 2.1mmol)の酢酸(1.7mL)
と濃塩酸(5.0mL)懸濁液に、氷冷下、硝酸ナトリウム(144mg,
2.1mmol)の水溶液(0.8mL)を滴下した。それと同時に、氷冷下、塩化スズ(1.20g, 6.3mmol) に濃塩酸(1.0mL)を加え、上記ジアゾニウム塩の溶液を滴下した。その後、氷冷下、17時間撹拌した。反応後、反応液をろ過し、得られた結晶を乾燥し、(4-cyclohexylphenyl)hydrazinehydrochloride
[46]を得た。
【実施例】
【0098】
次いで、化合物46(824mg)のエタノール(6mL)溶液にピルビン酸エチル(0.38mL, 3.3mmol), 酢酸(25μL, 0.42mmol)を順次加え、5時間加熱還流した。冷却後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、ethyl 2-(2-(4- cyclohexylphenyl)- hydrazono)propanoate [47]を得た。
【実施例】
【0099】
化合物47(698mg)の酢酸(5mL) と塩酸(5mL, 1.0M/酢酸)溶液を4時間加熱還流した。冷却後、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製しethyl 5-cyclohexyl-1H-indole-2-carboxylate [48]
の黄色結晶(292mg,収率52%)を得た。
【実施例】
【0100】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 8.74
(1H, br), 7.49 (1H, s), 7.34 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J =1.7 Hz, 8.6
Hz), 7.17 (1H, dd, J =0.8 Hz, 1.7 Hz), 4.40 (2H, q, J =7.2 Hz), 2.58 (1H, tt, J
=3.3 Hz, 11.5 Hz), 1.94-1.75 (4H, m), 1.52-1.23 (6H, m), 1.41 (3H, t, J =7.2
Hz)
【実施例】
【0101】
化合物48(111mg, 0.41mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.1mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%/鉱油, 28mg, 0.74mmol)を加え、30分撹拌した。その後、ブロム酢酸メチル(70μL, 0.74mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応後、氷冷下、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル=15:1)により精製しethyl 5-cyclohexyl-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)- 1H-indole-2-carboxylate
[49] の白色結晶(128mg,収率91%)を得た。
【実施例】
【0102】
1H NMR (500MHz, CDCl3):δ 7.50
(1H, dd, J =0.6 Hz, 1.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 1.4
Hz, 8.6 Hz), 5.29 (2H, s), 4.34 (2H, q, J =7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 2.59 (1H, tt,
J =3.1 Hz, 11.3 Hz), 1.93-1.75 (4H, m), 1.52-1.23 (6H, m), 1.39 (3H, t, J =7.1
Hz)
【実施例】
【0103】
化合物[49](86mg, 0.25mmol)のエタノール溶液(2.0mL)と 4%水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を1時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルで希釈し、10%塩酸水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し1-(carboxymethyl)-5-cyclohexyl-1H-indole-2-carboxylic acid [50]
の白色結晶(55mg,収率73%)を得た。
【実施例】
【0104】
1H NMR (500MHz, Acetone-d6):δ 11.14
(1H, br), 7.53 (1H, s), 7.46 (1H, d, J =8.1 Hz), 7.30-7.29 (1H, m), 7.26 (1H,
d, J = 8.1 Hz), 5.40 (2H, s), 2.62-2.58 (1H, m), 1.89-1.72 (4H, m), 1.52-1.28
(6H, m)
【産業上の利用可能性】
【0105】
一般式[1]のインドール誘導体またはその塩は、血糖上昇抑制作用を有し、食後過血糖改善効果を発揮する。これらのインドール誘導体またはその塩を有効成分とする血糖降下剤などの医薬は、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などを予防あるいは治療する薬剤として有用である。