国際公開第96/025926(WO,A1) Gao, M. et al.,Synthesis of carbon-11 and fluorine-18 labeled N-acetyl-1-aryl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as new potential PET AMPA receptor ligands,Bioorg. Med. Chem. Lett.,2006年 4月15日,vol.16, no.8,p.2229-2233 Arstad, E. et al.,Closing in on the AMPA receptor: synthesis and evaluation of 2-acetyl-1-(4'-chlorophenyl)-6-methoxy-7-[11C]methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline as a potential PET tracer,Bioorg. Med. Chem.,2006年 7月15日,vol.14, no.14,p.4712-4717
【特許文献1】特開2012‐207021号公報 【特許文献2】特開2010‐202525号公報 【特許文献3】特表2006‐525292号公報<nplcit num="1"> <text>Gao M et al., Synthesis of carbon-11 and fluorine-18 labeled N-acetyl-1-aryl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as new potential PET AMPA receptor ligands., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 Apr 15;16(8):2229-33.</text></nplcit><nplcit num="2"> <text>Langstrom B et al., Endogenous compounds labeled with radionuclides of short half-life-some perspectives., J. Labelled Comp. Radiopharm. 2013 Mar-Apr; 56(3-4): 251-62.</text></nplcit><nplcit num="3"> <text>Arstad E. et al., Closing in on the AMPA receptor: synthesis and evaluation of 2-acetyl-1-(4'-chlorophenyl)-6-methoxy-7-[11C]methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- isoquinoline as a potential PET tracer., Bioorg. Med. Chem. 2006 Jul 15;14(14):4712-7.</text></nplcit> 【発明の概要】 【発明が解決しようとする課題】 【0005】 本発明は、AMPA受容体に特異的に結合し、かつ脳移行性の高い新規化合物を提供することを目的とする。特に、本発明は、AMPA受容体をインビボでイメージングするための新規化合物を提供することを目的とする。 【課題を解決するための手段】 【0006】 本発明者らは、鋭意研究の結果、AMPA受容体に特異的に結合することができる高い新規化合物を合成することに成功した。さらに、本発明者らは、結晶構造解析による2-[2,6-ジフルオロ-4-({2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}チオ)フェノキシ]アセトアミドとAMPA受容体との相互作用部位に関する知見(Biochemistry 2010年、第49巻、第2843-2850頁)を基に、化合物の両末端にスルホンアミド部位(-SO2N-)及びアミド基(-CON-)を備え、AMPA受容体への結合活性を損なうことなく、スルホンアミド基の窒素原子に置換基を付加することができ、これにより化合物の脳集積性が向上することを見出した。したがって、本発明により提供されるものは、下記式(I)で表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物である。 【化1】 (式中、 A及びZは、それぞれ独立に、CO、SO又はSO2であり; X及びYは、それぞれ独立に、S又はOであり; R1~R4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり; R5は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり; nは、0~4の整数である。)。 一実施態様において、式(I)の化合物中、1個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である。 【発明の効果】 【0007】 本発明の化合物はAMPA受容体に特異的に結合することができ、かつ脳移行性が極めて高い。特に、本発明の化合物は、分子プローブ、例えば、PETプローブとして使用することができ、生体内のAMPA受容体をインビボでイメージングすることができる。また、本発明の化合物は、合成が容易であり、且つ高収率で得ることができる。 【図面の簡単な説明】 【0008】 【図1】各種化合物の海馬組織への集積率を示すグラフである。 【図2】PEPA又はK-2の投与後の、AMPA電流の基準値に対する比を示すグラフである。 【図3】K-2ないしビヒクルを生体投与した際のAMPA受容体量の変化を示すグラフである。左図:細胞膜表面に提示されたAMPA受容体の量、右図:AMPA受容体の総量。 【図4】放射性標識化K-2を用いたラットのインビボPET画像である。左図:ビヒクルを投与したラット、右図:0.5mg/kgの非放射性標識化K-2でブロッキングしたラット。 【図5】ラットの海馬及び脳幹におけるK-2の時間放射能曲線(TAC)を示す。(a)ビヒクル投与後の海馬、(b)ブロッキング後の海馬、(c)ビヒクル投与後の脳幹、及び(d)ブロッキング後の脳幹。グラフ中、(c)の線と(d)の線とは重複している。 【図6】低濃度(0.05mg/kg)の非放射性標識化K-2でブロッキングしたラットのインビボPET画像である。 【図7】脳幹を対照とした特異的結合のTACを示す。 【図8】放射性標識化K-2のインビボでの特異性を定量化したグラフである。左:線条体、右:海馬。黒色:ビヒクル投与したラット、灰色:ブロッキングしたラット。 【図9】各脳領域におけるAMPA受容体の発現総量の比較を示すグラフである。 【図10】各脳領域におけるAMPA受容体の生化学的発現量とPET画像値(%SUV)の相関を示すグラフである。 【図11】両側線条体にshRNAを投与したラットのインビボPET画像である。同一個体の左線条体にはGluA1~3に対するshRNA(AMPA受容体のタンパク質を発現できなくするRNA)を、右線条体にはスクランブルRNA(特に効果を持たないRNA)を発現させている。 【図12】両側線条体にshRNAを投与したラットでのshRNA側およびスクランブル側のPET画像値の比較を示すグラフである。 【発明を実施するための形態】 【0009】 (1.定義) 用語「アルキル」とは、脂肪族飽和炭化水素の水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。アルキルは、例えば、1~15個(C1-C15)の炭素原子、典型的には、1~10個(C1-C10)、1~8個(C1-C8)、1~6個(C1-C6)、1~5個(C1-C5)、1~4個(C1-C4)、1~3個(C1-C3)、1~2個(C1-C2)、又は2~6個(C2-C6)の炭素原子を有する。アルキルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキルの例を挙げると、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルなどがある。アルキルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。用語「アルキル」は、放射性同位体を含むアルキル、例えば[11C]アルキルを含み得る。