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明細書 :2,4-ジアミノフェノール誘導体、及び、タウ及び/又はアミロイドβの凝集阻害剤

発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 再公表特許(A1)
発行日 平成31年1月24日(2019.1.24)
発明の名称または考案の名称 2,4-ジアミノフェノール誘導体、及び、タウ及び/又はアミロイドβの凝集阻害剤
国際特許分類 C07D 211/14        (2006.01)
A61K  31/4545      (2006.01)
A61P  25/28        (2006.01)
A61K  31/55        (2006.01)
A61K  31/4025      (2006.01)
A61K  31/5377      (2006.01)
C07D 487/08        (2006.01)
A61K  31/407       (2006.01)
A61K  31/496       (2006.01)
C07D 295/096       (2006.01)
A61K  31/454       (2006.01)
C07D 295/185       (2006.01)
C07D 295/192       (2006.01)
C07D 213/74        (2006.01)
C07D 239/42        (2006.01)
A61K  31/506       (2006.01)
C07D 295/215       (2006.01)
C07D 307/68        (2006.01)
C07D 209/52        (2006.01)
C07D 333/20        (2006.01)
A61K  31/136       (2006.01)
A61K  31/137       (2006.01)
A61K  31/472       (2006.01)
C07D 211/32        (2006.01)
C07D 295/205       (2006.01)
C07D 217/04        (2006.01)
C07D 295/135       (2006.01)
FI C07D 211/14 CSP
A61K 31/4545
A61P 25/28
A61K 31/55
A61K 31/4025
A61K 31/5377
C07D 487/08
A61K 31/407
A61K 31/496
C07D 295/096
A61K 31/454
C07D 295/185
C07D 295/192
C07D 213/74
C07D 239/42 Z
A61K 31/506
C07D 295/215
C07D 307/68
C07D 209/52
C07D 333/20
A61K 31/136
A61K 31/137
A61K 31/472
C07D 211/32
C07D 295/205
C07D 217/04
C07D 295/135
国際予備審査の請求 未請求
全頁数 89
出願番号 特願2018-505849 (P2018-505849)
国際出願番号 PCT/JP2017/009189
国際公開番号 WO2017/159484
国際出願日 平成29年3月8日(2017.3.8)
国際公開日 平成29年9月21日(2017.9.21)
優先権出願番号 2016054936
優先日 平成28年3月18日(2016.3.18)
優先権主張国 日本国(JP)
指定国 AP(BW , GH , GM , KE , LR , LS , MW , MZ , NA , RW , SD , SL , ST , SZ , TZ , UG , ZM , ZW) , EA(AM , AZ , BY , KG , KZ , RU , TJ , TM) , EP(AL , AT , BE , BG , CH , CY , CZ , DE , DK , EE , ES , FI , FR , GB , GR , HR , HU , IE , IS , IT , LT , LU , LV , MC , MK , MT , NL , NO , PL , PT , RO , RS , SE , SI , SK , SM , TR) , OA(BF , BJ , CF , CG , CI , CM , GA , GN , GQ , GW , KM , ML , MR , NE , SN , TD , TG) , AE , AG , AL , AM , AO , AT , AU , AZ , BA , BB , BG , BH , BN , BR , BW , BY , BZ , CA , CH , CL , CN , CO , CR , CU , CZ , DE , DJ , DK , DM , DO , DZ , EC , EE , EG , ES , FI , GB , GD , GE , GH , GM , GT , HN , HR , HU , ID , IL , IN , IR , IS , JP , KE , KG , KH , KN , KP , KR , KW , KZ , LA , LC , LK , LR , LS , LU , LY , MA , MD , ME , MG , MK , MN , MW , MX , MY , MZ , NA , NG , NI , NO , NZ , OM , PA , PE , PG , PH , PL , PT , QA , RO , RS , RU , RW , SA , SC , SD , SE , SG , SK , SL , SM , ST , SV , SY , TH , TJ , TM , TN , TR , TT , TZ
発明者または考案者 【氏名】宮坂 知宏
【氏名】井上 善一
【氏名】杉本 八郎
【氏名】井原 康夫
【氏名】高見 真子
【氏名】延原 美香
【氏名】藤田 有紀
出願人 【識別番号】503027931
【氏名又は名称】学校法人同志社
個別代理人の代理人 【識別番号】110001427、【氏名又は名称】特許業務法人前田特許事務所
審査請求 未請求
テーマコード 4C023
4C034
4C037
4C050
4C054
4C055
4C086
4C204
4C206
Fターム 4C023CA03
4C034AB15
4C037MA04
4C050AA03
4C050BB04
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4C054FF05
4C055AA01
4C055BA02
4C055BA52
4C055BB10
4C055CA01
4C055DA01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC07
4C086BC21
4C086BC31
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4C086CB03
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4C204BB01
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4C204GB03
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4C206NA14
4C206ZA15
4C206ZA16
要約 【課題】タウ及び/又はAβの凝集阻害剤を提供する。
【解決手段】下記式からなる化合物又はその塩である。
JP2017159484A1_000105t.gif
この化合物は、タウオパチー及び/又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防に使用される。
【選択図】図1
特許請求の範囲 【請求項1】
下記式(I)
【化1】
JP2017159484A1_000094t.gif

(ここで、
Qは、(i)水素原子、(ii)N、O若しくはSからなるヘテロ原子を有してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、若しくは、アルコキシアルキル基、(iii)-R-Yと表記され、
は、(i)化学結合、(ii)O若しくはSからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基若しくはカルボキシル基(iv)C1~6アルキル基若しくはC2~6アルケニル基であり、そして、
Yは、(i)水素、(ii)1若しくは独立した複数個の置換基(この置換基は、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。)を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)NR1111’基(R11及びR11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、R11とR11’とが結合して環を形成しても良い。)であり、
下記式(II)及び(III)は、環内に、ヘテロ原子、二重結合、架橋、又は、各々の環に1若しく2個の置換基X(式(II)の置換基Xと式(III)の置換基Xとは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に2個の置換基Xがある場合はそれら置換基Xは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の環内に2個の置換基Xがある場合はそれら置換基Xは互いに結合して環を形成してもよい。)を有してもよい5~10員環状アミンであり、
【化2】
JP2017159484A1_000095t.gif

【化3】
JP2017159484A1_000096t.gif

及びRは共に水素原子であるか、又は、R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成しており、
及びRは共に水素原子であるか、又は、R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成しており、
Xは、-R10-Yと表記され、
10は、(i)化学結合、(ii)N、O若しくはSからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、若しくはエステル基、(iv)C1~6アルキル基若しくはC2~6アルケニル基、(v)C1~4のアルキリデン基であり、そして、
Yは、(i)水素、(ii)1若しくは独立した複数個の置換基(この置換基は、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。)を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)NR1111’基(R11及びR11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、R11とR11’とが結合して環を形成しても良い。)であり、
ただし、式(I)から下記化合物は除く。
【化4】
JP2017159484A1_000097t.gif

)からなる化合物又はその塩。
【請求項2】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化5】
JP2017159484A1_000098t.gif

【請求項3】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化6】
JP2017159484A1_000099t.gif

【請求項4】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化7】
JP2017159484A1_000100t.gif

【請求項5】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化8】
JP2017159484A1_000101t.gif

【請求項6】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化9】
JP2017159484A1_000102t.gif

【請求項7】
下記式(V)
【化10】
JP2017159484A1_000103t.gif

(ここで、
、R、R、Rは、共に又は個別に、(i)水素原子、(ii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、(iii)R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成、(iv)R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成している。
)からなる化合物又はその塩を包含する、タウオパチー及び/又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用されるタウ及び/又はAβの凝集阻害剤。
【請求項8】
前記式(V)からなる化合物は、下記である式(IV)で示される化合物である請求項7に記載のタウ及び/又はAβの凝集阻害剤。
【化11】
JP2017159484A1_000104t.gif

【請求項9】
AD、ダウン症、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、嗜銀顆粒性認知症、又は、神経原線維変化型老年認知症の治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用される請求項7又は8項に記載のタウ及び/又はAβの凝集阻害剤。
発明の詳細な説明 【技術分野】
【0001】
本発明は、2,4-ジアミノフェノール誘導体、並びに、神経脱落及びシナプス消失の原因となるタウ凝集体及び/又は老人斑等の原因となるアミロイドβ(以下、Aβと表記する。)の凝集体の形成を阻害する凝集阻害剤に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病(Alzheimer's disease;AD)は、認知機能低下や人格の変化を主な症状とする認知症の一種である。認知症は85歳以上の日本人口の約25%が発症するcommon diseaseである。2012年度に厚生労働省から出された試算では、日本には約462万人の認知症高齢者がおり、その7割がADとされている。また、400万人にものぼる予備軍がいるとされ、今後の高齢化に従い患者数は増加の一途を辿る。これはとりわけ少子高齢化が進む我が国において深刻な問題となっている。
【0003】
ADの予防と治療について現在最も有効とされているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、軽度乃至中度の患者に部分的に効果を有するのみであり、病状が進行した患者に対する有効性については否定的な見解が多い。
【0004】
AD患者の神経病理学的所見においてはAβからなる老人斑とタウタンパク質が異常に重合し形成される神経原線維変化(Neurofibrillary Tangles: NFT)の二つが特徴的である。
【0005】
家族性前頭側頭型認知症(Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17: FTDP-17)ではタウ遺伝子の変異によりNFTの形成が促進され認知機能が低下すること、タウタンパク質が脳内で凝集・蓄積するだけで神経細胞に異常が生ずること等が明らかとなってきている。そのため、近年、タウの凝集とAD発症との関係について大きな注目が集まっている。
【0006】
タウタンパク質は中枢神経細胞に多量に存在し、脳の神経ネットワークを構成する神経軸索の機能に必須なタンパク質であるが、タウタンパク質が細胞内で不溶性の凝集を作ると軸索輸送がうまくいかず、神経細胞の死を招く。
【0007】
特許文献1には、ADの症状改善のため、ナフトキノン型化合物を主成分とする薬剤が記載されている。この薬剤によれば細胞内のタウ凝集がある程度抑制されるため、NFTの形成が抑制されることによりADの症状が緩和される。
【0008】
またAD患者脳でみられる老人斑も重要な病理学的特徴であり、主にAβが脳実質に蓄積し凝集することで形成される。AD患者では何らかの原因によりAβの脳内代謝が異常をきたし、Aβが蓄積・凝集して形成されたアミロイド線維が神経の細胞死を引き起こすとされ、さらに近年ではAβ凝集過程で形成されるAβオリゴマーが神経毒性を示すとして注目されており、Aβの凝集過程の阻害はAD治療としての効果が期待される。
【先行技術文献】
【0009】

【特許文献1】特表2004-534854号公報 しかし、上述のナフトキノン型化合物を主成分とする薬剤では、ADの治療が的確になされるとはいえない。
【0010】
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、2,4-ジアミノフェノール誘導体、及び、細胞内のタウ及び/又はAβの凝集を十分に阻害できるタウ及び/又はAβの凝集阻害剤を提供することを目的とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明にかかる化合物は、下記式(I)からなる化合物又はその塩である。
【0012】
【化1】
JP2017159484A1_000003t.gif

【0013】
ここで、
Qは、(i)水素原子、(ii)N、O若しくはSからなるヘテロ原子を有してもよい低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、若しくは、アルコキシアルキル基、(iii)-R-Yと表記され、
は、(i)化学結合、(ii)O若しくはSからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基若しくはカルボキシル基、(iv)C1~6アルキル基若しくはC2~6アルケニル基であり、そして、
Yは、(i)水素、(ii)1若しくは独立した複数個の置換基(この置換基は、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。)を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)NR1111’基(R11及びR11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、R11とR11’とが結合して環を形成しても良い。)であり、
下記式(II)及び(III)は、環内に、ヘテロ原子、二重結合、架橋、又は、各々の環に1若しく2個の置換基X(式(II)の置換基Xと式(III)の置換基Xとは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に2個の置換基Xがある場合はそれら置換基Xは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に2個の置換基Xがある場合はそれら置換基Xは互いに結合して環を形成してもよい。)を有してもよい5~10員環状アミンであり、
【0014】
【化2】
JP2017159484A1_000004t.gif

【0015】
【化3】
JP2017159484A1_000005t.gif

【0016】
及びRは共に水素原子であるか、又は、R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成しており、
及びRは共に水素原子であるか、又は、R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成しており、
Xは、-R10-Yと表記され、
10は、(i)化学結合、(ii)N、O若しくはSからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、若しくはエステル基、(iv)C1~6アルキル基若しくはC2~6アルケニル基、(v)C1~4のアルキリデン基であり、そして、
Yは、(i)水素、(ii)1若しくは独立した複数個の置換基(この置換基は、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。)を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)NR1111’基(R11及びR11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、R11とR11’とが結合して環を形成しても良い。)である。
【0017】
ただし、式(I)から下記化合物は除かれる。
【0018】
【化4】
JP2017159484A1_000006t.gif

【0019】
また、本発明にかかるタウ凝集阻害剤は、下記式(V)からなる化合物又はその塩を含む、タウオパチー及び/又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用されるタウ及び/又はAβの凝集阻害剤である。
【0020】
【化5】
JP2017159484A1_000007t.gif

【0021】
ここで、
、R、R、Rは、共に又は個別に、(i)水素原子、(ii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、(iii)R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成、(iv)R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成している。
【発明の効果】
【0022】
本発明によれば、細胞内のタウ凝集を十分に阻害できる。そのため、有効な治療法のなかったADをはじめとするタウオパチーに罹患した患者を救済し、高齢化社会を迎える現在において、高齢者の生活向上、介護負担軽減、医療費の削減等により多くの社会的貢献が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-401)及び2,4-ビス(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)フェノール二塩酸塩(KT-417)のタウ凝集阻害活性についての濃度依存性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0024】
以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。

【0025】
本発明者らは、鋭意研究の結果、下記式(I)からなる化合物又はその塩が、タウ凝集阻害作用及び/又はAβ凝集阻害作用を有しており、タウオパチー及び/又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの予防及び治療に有益であるという新知見を見いだし、この事実に基づいて本発明を完成させた。

【0026】
【化6】
JP2017159484A1_000008t.gif

【0027】
ここで、
Qは、(i)水素原子、(ii)N、O若しくはSからなるヘテロ原子を有してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、若しくは、アルコキシアルキル基、(iii)R-Yと表記され、
は、(i)化学結合、(ii)O若しくはSからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基若しくはカルボキシル基、(iv)C1~6アルキル基若しくはC2~6アルケニル基であり、そして、
Yは、(i)水素、(ii)1若しくは独立した複数個の置換基(このYの置換基は、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基)を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)NR1111’基(R11及びR11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、R11とR11’とが結合して環を形成しても良い。)であり、
下記式(II)及び(III)は、環内に、ヘテロ原子、二重結合、架橋、又は、各々の環に1若しく2個の置換基X(式(II)の置換基Xと式(III)の置換基Xとは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に2個の置換基Xがある場合はそれら置換基Xは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に2個の置換基Xがある場合はそれら置換基Xは互いに結合して環を形成してもよい。)を有してもよい5~10員環状アミンであり、

【0028】
【化7】
JP2017159484A1_000009t.gif

【0029】
【化8】
JP2017159484A1_000010t.gif

【0030】
及びRは共に水素原子であるか、又は、R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成しており、
及びRは共に水素原子であるか、又は、R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成しており、
Xは、-R10-Yと表記され、
10は、(i)化学結合、(ii)N、O若しくはSからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基若しくはカルボキシル基、(iv)C1~6アルキル基若しくはC2~6アルケニル基、(v)C1~4のアルキリデン基であり、そして、
Yは、(i)水素、(ii)1若しくは独立した複数個の置換基(このYの置換基は、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基)を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)NR1111’基(R11及びR11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、R11とR11’とが結合して環を形成しても良い。)である。

【0031】
ただし、式(I)から下記化合物は除かれる。

【0032】
【化9】
JP2017159484A1_000011t.gif

【0033】
前記式(II)又は(III)は、特に限定されるものではないが、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。

【0034】
【化10】
JP2017159484A1_000012t.gif

【0035】
また、前記式(II)又は(III)は、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。

【0036】
【化11】
JP2017159484A1_000013t.gif

【0037】
また、前記式(II)又は(III)は、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。

【0038】
【化12】
JP2017159484A1_000014t.gif

【0039】
また、前記式(II)又は(III)は、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。

【0040】
【化13】
JP2017159484A1_000015t.gif

【0041】
なお、上述したように式(I)から化合物(IV)は除かれるため、式(II)及び(III)がともにピペラジン環である場合は除かれる。

【0042】
また、前記式(II)又は(III)は、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。

【0043】
【化14】
JP2017159484A1_000016t.gif

【0044】
なお、上記式(II)又は(III)に2個の置換基Xがある場合、同一の原子に2個の置換基Xがともに存在する場合が好ましい。この場合、置換基Xは同じものとすることが可能であり、例えば、下記式では、ピペリジン環の同一の原子に2個のメチル基が存在する場合を示す。

【0045】
【化15】
JP2017159484A1_000017t.gif

【0046】
また、上記式(II)又は(III)において、同一の原子に2個の置換基Xがともに存在する場合で、置換基Xは異なるものとすることが可能であり、例えば、下記式ではピペリジン環の同一の原子にメチル基とエチル基とが存在する場合を示す。

【0047】
【化16】
JP2017159484A1_000018t.gif

【0048】
また、上記式(II)又は(III)に2個の置換基Xがある場合、異なる原子に置換基Xがそれぞれ存在する場合も可能であり、例えば、下記式ではピペリジン環の異なる原子にそれぞれメチル基が存在する場合を示す。

【0049】
【化17】
JP2017159484A1_000019t.gif

【0050】
次に、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0051】
【化18】
JP2017159484A1_000020t.gif

【0052】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0053】
【化19】
JP2017159484A1_000021t.gif

【0054】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0055】
【化20】
JP2017159484A1_000022t.gif

【0056】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0057】
【化21】
JP2017159484A1_000023t.gif

【0058】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0059】
【化22】
JP2017159484A1_000024t.gif

【0060】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0061】
【化23】
JP2017159484A1_000025t.gif

【0062】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0063】
【化24】
JP2017159484A1_000026t.gif

【0064】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0065】
【化25】
JP2017159484A1_000027t.gif

【0066】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0067】
【化26】
JP2017159484A1_000028t.gif

【0068】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0069】
【化27】
JP2017159484A1_000029t.gif

【0070】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0071】
【化28】
JP2017159484A1_000030t.gif

【0072】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0073】
【化29】
JP2017159484A1_000031t.gif

【0074】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0075】
【化30】
JP2017159484A1_000032t.gif

【0076】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0077】
【化31】
JP2017159484A1_000033t.gif

【0078】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0079】
【化32】
JP2017159484A1_000034t.gif

【0080】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0081】
【化33】
JP2017159484A1_000035t.gif

【0082】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0083】
【化34】
JP2017159484A1_000036t.gif

【0084】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0085】
【化35】
JP2017159484A1_000037t.gif

【0086】
KT-410、KT-409、KT-413、KT-417、KT-414、KT-415、KT-416については、置換基A誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
(合成反応式中の置換基Aは、各種の環状アミノ基を示す。)

【0087】
【化36】
JP2017159484A1_000038t.gif

【0088】
KT-426、KT-427については、置換基A誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。

【0089】
【化37】
JP2017159484A1_000039t.gif

【0090】
KT-419については、例えば下記反応式により合成することができる。

【0091】
【化38】
JP2017159484A1_000040t.gif

【0092】
KT-424、KT-425については、例えば下記反応式により合成することができる。

【0093】
【化39】
JP2017159484A1_000041t.gif

【0094】
KT-431、KT-434については、置換基A誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。

【0095】
【化40】
JP2017159484A1_000042t.gif

【0096】
KT-430、KT-433、KT-436、KT-437、KT-429、KT-432、KT-435、KT-438については、置換基A誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。

【0097】
【化41】
JP2017159484A1_000043t.gif

【0098】
KT-441、KT-444、KT-446、KT-447、KT-449、KT-452、KT-454、KT-475、KT-476については、置換基A誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。

【0099】
【化42】
JP2017159484A1_000044t.gif

【0100】
KT-439、KT-440、KT-442、KT-445、KT-448、KT-450、KT-451、KT-453、KT-466、KT-470、KT-471、KT-472については、置換基A誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。

【0101】
【化43】
JP2017159484A1_000045t.gif

【0102】
KT-467、KT-468、KT-469については、置換基Q誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。(但し、合成反応式中の置換基Qは、請求項等に記載の式(I)中の置換基Qとは区別される。以下同様である。)

【0103】
【化44】
JP2017159484A1_000046t.gif

【0104】
KT-462、KT-464については、置換基A誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。

【0105】
【化45】
JP2017159484A1_000047t.gif

【0106】
KT-456、KT-457、KT-458、KT-459、KT-460、KT-465、KT-473、KT-474、KT-477、KT-478については、置換基Q誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。

【0107】
【化46】
JP2017159484A1_000048t.gif

【0108】
KT-479、KT-480、KT-481、KT-482、KT-483、KT-484、KT-485については、置換基Q誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。

【0109】
【化47】
JP2017159484A1_000049t.gif

【0110】
KT-486については、例えば下記反応式により合成することができる。

【0111】
【化48】
JP2017159484A1_000050t.gif

【0112】
また、本発明者らは、鋭意研究の結果、下記式(V)からなる化合物又はその塩が、タウ凝集阻害作用及び/又はAβ凝集阻害作用を有しており、タウオパチー及び/又は Aβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に有益であるという新知見を見いだし、この事実に基づいて本発明を完成させた。

【0113】
【化49】
JP2017159484A1_000051t.gif

【0114】
ここで、
、R、R、Rは、共に又は個別に、(i)水素原子、(ii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、(iii)R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成、(iv)R及びRが共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してRとRとが単環式又は複環式の環を形成している。

【0115】
上記式(V)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0116】
【化50】
JP2017159484A1_000052t.gif

【0117】
また、上記式(V)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0118】
【化51】
JP2017159484A1_000053t.gif

【0119】
また、上記式(V)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0120】
【化52】
JP2017159484A1_000054t.gif

【0121】
また、上記式(V)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。

【0122】
【化53】
JP2017159484A1_000055t.gif

【0123】
KT-404、KT-396、KT-397、KT-398、KT-395、KT-400については、置換基A誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
(但し、合成反応式中の置換基Aは、アミノ誘導体を示す。)

【0124】
【化54】
JP2017159484A1_000056t.gif

【0125】
KT-402については、例えば下記反応式により合成することができる。

【0126】
【化55】
JP2017159484A1_000057t.gif

【0127】
KT-407については、例えば下記反応式により合成することができる。

【0128】
【化56】
JP2017159484A1_000058t.gif

【0129】
KT-383については、置換基A誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。

【0130】
【化57】
JP2017159484A1_000059t.gif

【0131】
上記の化合物の塩もタウ凝集阻害作用を有する。塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩(例えばカリウム塩、ナトリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等)等の金属塩、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等)、炭酸水素アルカリ金属(例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)等の無機塩基の塩;トリアルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等)、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、N-アルキル-モルホリン、DBN、DBU等の有機塩基の塩;塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩;ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等である。

【0132】
本実施形態にかかるタウ及び/又はAβの凝集阻害剤は、上記化合物及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも1種の有効量を、薬学的に許容される担体と共に含有することも可能である。担体は、賦形剤等の固体、又は、希釈剤等の液体が用いられる。具体的には、例えばステアリン酸マグネシウム、乳糖、スターチ、ゼラチン、寒天、タルク、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール、蒸留水等である。

【0133】
タウオパチーとは、神経細胞やグリア細胞内にリン酸化タウの蓄積がみられる神経変性疾患のことである。タウオパチーは、例えば、AD、ダウン症、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、嗜銀顆粒性認知症、又は、神経原線維変化型老年認知症等であるが、これらに限定されるものではない。Aβの凝集に起因するアミロイドーシスとは、Aβが組織間隙に沈着して臓器の機能不全が生じる疾患のことである。Aβの凝集に起因するアミロイドーシスは、例えば、AD、ダウン症、又は、脳アミロイドアンギオパチー等であるが、これらに限定されるものではない。

【0134】
タウオパチーの治療とは、タウオパチー障害の進行を阻止又は改善することを意味し、タウオパチーの診断とは、タウオパチーの種類や病状を判断することを意味し、タウオパチーの症状の軽減とは、タウオパチー障害の程度を緩和させることを意味し、タウオパチーの症状の予防とは、タウオパチー障害が生じることを防ぐことを意味する。上記の治療、診断、症状の軽減、及び、症状の予防についての概念は、タウオパチーのみならずAβの凝集に起因するアミロイドーシスに関しても共通である。

【0135】
本実施形態にかかるタウ及び/又はAβの凝集阻害剤は、製薬上許容される等張化剤、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、pH調整剤から選択される1又はそれ以上の添加剤を適宜配合することができる。

【0136】
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ホウ酸、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、ソルビトール、ブドウ糖等が使用できる。

【0137】
緩衝剤としては、例えば、アミノ酸、コハク酸等の有機酸、及び、ホウ酸、リン酸等の無機酸等、及びその医薬的に許容される塩類等が挙げられる。

【0138】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の高分子;ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン等の界面活性剤;プロピレングリコール等の多価アルコール;安息香酸、ソルビン酸等の有機酸;アスパラギン酸、ヒスチジン、グリシン、リジン等のアミノ酸等が使用できる。

【0139】
防腐剤としては、例えば、ベンゼトニウム、ベンザルコニウム、ベンゾドデシニウム等の第四アンモニウムの塩、クロルヘキシジン等の陽イオン化合物の塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物等を使用することができる。

【0140】
pH調整剤としては、例えば、硫酸、塩酸、酢酸、乳酸、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等を使用することができる。

【0141】
本実施形態にかかるタウ及び/又はAβの凝集阻害剤の投与量は、適切な効果が生じる限り特に限定されるものではなく、投与される患者の症状の程度、性別、年齢等を考慮して適宜決定される。例えば、タウ凝集阻害剤の量が1日成人1人当たり0.0001~1000mgとすることができる。この1日当たりの投与量は、1日に1回で投与してもよいが、1日に数回に分けて投与することが好ましい。

【0142】
本実施形態にかかるタウ及び/又はAβの凝集阻害剤は、投与態様に応じた製剤形態に調製できる。経口投与形態としては、例えば、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤等の固形剤及び液剤形態とすることができる。また、非経口投与形態としては、例えば、静注、筋注等の注射剤形態とすることができる。

【0143】
タウはリン酸化されると会合してタウオリゴマーを形成する。このタウオリゴマーが成長しβシート構造を持つようになると、球状の顆粒状タウ凝集体が形成される。顆粒状タウ凝集体は約40個のタウ分子によって構成されていると考えられる。この顆粒状タウ凝集体が連結して、ペアになった螺旋状フィラメント(paired helical filament:PHF)と呼ばれるタウ線維を形成する(NFT)。近年のマウスモデルを用いた研究では、タウの過剰発現をNFTが出来る時期に抑制するとマウスの記憶学習は改善されるが、NFTは形成され続けた。このことは、主として、NFTよりもそれを形成する過程で神経機能低下が起きていることが示唆される。NFT自体は毒性を持たず、そこに至るまでの凝集過程が神経毒性の主原因であると考えられる。本実施形態にかかるタウの凝集阻害剤は、顆粒状タウ凝集体が連結してPHFを形成する過程におけるタウ凝集を阻害するのみならず、球状の顆粒状タウ凝集体が形成される過程におけるタウ凝集をも阻害する。また、脳の神経細胞の変性は変異型タウタンパク質だけでなく、正常なタウタンパク質の蓄積でも起きるが、本発明のタウの凝集阻害剤は、正常なタウタンパク質の凝集をも阻害する。そのためADをはじめとするタウオパチー症状の予防又は治療が可能となる。

【0144】
またAβの脳内の蓄積・凝集はADの発症機序においてタウよりも上流に位置すると考えられており、本発明のAβの凝集阻害剤はAβやタウが関与する脳神経の細胞死を抑制しADの予防又は治療薬としての効果が期待される。
【実施例】
【0145】
以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により、多くの変形が可能である。
[実施例1]
下記に示すように化合物を合成した。なお、以下の略語が使用される場合がある。
【実施例】
【0146】
【表1】
JP2017159484A1_000060t.gif

【実施例】
【0147】
[実施例 1-1] 2,4-ビス(アゼパン-1-イル)フェノール二塩酸塩(KT-410) の合成
(実施例1-1-1) 1-[3-(アゼパン-1-イル)-4-ベンジルオキシ-フェニル]アゼパンの合成
ガラス製封管にアルゴンガス気流下、1-ベンジルオキシ-2,4-ジブロモベンゼン1.5g に1,4-ジオキサン 30.0 mL、アゼパン 1.48 mL、t-BuONa 1.05g、rac-BINAP 437 mg及びPd2(dba)3321 mgを加え密栓し室温にて15 分間撹拌した後、80℃ に加熱し70 時間撹拌した。反応液を室温に戻し AcOEt、水の各 70 mL混合液に注入後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(トルエン)を行うことにより表題化合物 244 mg(収率15%)を得た。
(実施例1-1-2) 2,4-ビス(アゼパン-1-イル)フェノール二塩酸塩の合成
1-[3-(アゼパン-1-イル)-4-ベンジルオキシ-フェニル]アゼパン 200 mg をメタノール 6.0mL、THF 2.0 mLに溶解し、4M-HCl/DOX 0.53 mL、及び 10% Pd-C 100 mgを加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて4時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮した。得られた残渣を Et2Oにて粉末化することにより、表題化合物 161 mg(収率 84%)を得た。
[実施例 1-2] 2,4-ビス(1-ピロリジニル)フェノール二塩酸塩 (KT-409) の合成
(実施例1-2-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル)ピロリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた (収率 53%)。
(実施例1-2-2) 2,4-ビス(1-ピロリジニル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 83%)。
[実施例 1-3] 2,4-ジモルホリノフェノール二塩酸塩 (KT-413) の合成
(実施例1-3-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-モルホリノフェニル)モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた(収率 76%)。
(実施例1-3-2) 2,4-ジモルホリノフェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
[実施例 1-4] 2,4-ビス(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)フェノール二塩酸塩 (KT-417) の合成
(実施例1-4-1) 7-[3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-ベンジルオキシ-フェニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
アルゴンガス気流下、1-ベンジルオキシ-2,4-ジブロモベンゼン1.5 gに 1,4-ジオキサン40.0 mL、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩 1.76 g、t-BuONa 2.32g、rac-BINAP 437 mg及びPd2(dba)3321 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15 分間撹拌した後、80℃に加熱し67 時間撹拌した。反応液を室温に戻し AcOEt、水の各 50 mL混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-AcOEt 系)により精製した。カラム溶出液を濃縮し残渣を少量のメタノールにて粉末化することにより表題化合物594 mg(収率36%)を得た。
(実施例1-4-2) 2,4-ビス(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)フェノール二塩酸塩の合成
7-[3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-ベンジルオキシ-フェニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 400 mg をメタノール 12.0mL、4M-HCl/DOX 0.80 mL に溶解し、20% Pd(OH)2-C 100 mg を加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて1時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮た。得られた残渣を AcOEt にて粉末化することにより、表題化合物 359 mg(収率 94%)を得た。
[実施例 1-5] 2,4-ビス(4-フェニル-1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩 (KT-414) の合成
(実施例1-5-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(4-フェニル-1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた (収率 32%)。
(実施例1-5-2) 2,4-ビス(4-フェニル-1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 94%)。
[実施例 1-6] 2,4-ビス(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェノール四塩酸塩(KT-415)の合成
(実施例1-6-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-フェニルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた (収率 32%)。
(実施例1-6-2) 2,4-ビス(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェノール四塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 53%)。
[実施例 1-7] 2,4-ビス(4-ベンジル-1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-416)の合成
(実施例 1-7-1) 4-ベンジル-1-[2-ベンジルオキシ-5-(4-ベンジル-1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた (収率 40%)。
(実施例1-7-2) 2,4-ビス(4-ベンジル-1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 92%)。
[実施例 1-8] 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩 (KT-426)の合成
(実施例1-8-1) 1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピペリジンの合成
4-ベンジルオキシ-3-ブロモアニリン8.0gにトルエン 120 mL、1,5-ジブロモペンタン 5.84 mL、及び DIPEA 15.0mLを加え100℃ に加熱し 24 時間撹拌した。トルエンを留去し残渣にiPE 60 mL、1規定塩酸90 mLを加え室温にて1 時間撹拌した後、析出物を濾取した。得られた粉末に水を加え20% K2CO3aq.にてpH 8.5としAcOEt、THFの混合液にて抽出した。抽出液をブラインにて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-AcOEt 系)することにより、表題化合物 8.33 g(収率 84%)を得た。
(実施例1-8-2) 7-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
アルゴンガス気流下、1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピペリジン1.0gに1,4-ジオキサン15.0 mL、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩0.58 g、t-BuONa 0.75g、rac-BINAP 288 mg及びPd2(dba)3212 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱し70時間撹拌した。反応液を室温に戻しAcOEt、水の各20 mL混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-AcOEt 系)により精製することにより表題化合物 490 mg(収率47%)を得た。
(実施例1-8-3) 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 97%)。
[実施例 1-9] 4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩 (KT-427)の合成
(実施例1-9-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ブロモフェニル)ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-1 と同様の方法で得られた (収率 55%)。
(実施例1-9-2) 7-[4-ベンジルオキシ-3-(1-ピペリジル)フェニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 39%)。
(実施例1-9-3) 4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 95%)。
[実施例 1-10] 2-メチル-4,6-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-419)の合成
(実施例 1-10-1) 1,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンゼンの合成
2,4-ジブロモ-6-メチルフェノール10.0 gにCH2Cl2 200 mL、DIPEA 13.1 mLを加え、氷冷撹拌下、クロロメチルメチルエーテル3.38 mLのCH2Cl2 10.0 mL 溶液を滴下した後、反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を氷水 200 mLに注入し10%クエン酸水溶液にてpH 6とした。CH2Cl2層を分取し水洗、MgSO4 乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3-ヘキサン系)することにより表題化合物 10.57 g(収率91%)を得た。
(実施例1-10-2) 1-[2-(メトキシメトキシ)-3-メチル-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
アルゴンガス気流下、1,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンゼン2.0 gに1,4-ジオキサン40.0 mL、ピペリジン1.91 mL、t-BuONa 1.55g、rac-BINAP 643 mg及びPd2(dba)3473 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱し70時間撹拌した。反応液を室温に戻し AcOEt、水の各60 mL混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-AcOEt 系)により精製することにより表題化合物 0.80 g(収率39%)を得た。
(実施例1-10-3) 2-メチル-4,6-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
1-[2-(メトキシメトキシ)-3-メチル-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジン 480 mg を iPA 4.8 mL に溶解し、4M-HCl/DOX 3.8 mL を添加した。室温にて 4 時間撹拌した後、AcOEt 10 mL を添加し 30 分間室温にて撹拌した。析出物を濾取することにより表題化合物 495 mg(収率95%)を得た。
[実施例 1-11] 2,4-ビス(1-ピペリジル)-6-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノール三塩酸塩 (KT-424)の合成
(実施例1-11-1) 1-[[3,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]メチル]ピロリジンの合成
3,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド4.0 gをCH2Cl2 80.0 mL に溶解し、ピロリジン1.13 mLを添加し室温にて0.5時間撹拌した。反応液を氷冷し NaBH(OAc)3 3.66gを添加した後、室温にて14時間撹拌した。反応液を sat. NaHCO3 aq. にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3-AcOEt 系) にて精製することにより表題化合物4.29 g(収率92%)を得た。
(実施例1-11-2) 1-[2-(メトキシメトキシ)-5-(1-ピペリジル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-10-2 と同様の方法で得られた(収率 59%)。
(実施例1-11-3) 2,4-ビス(1-ピペリジル)-6-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノール三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-10-3 と同様の方法で得られた(収率 42%)。
【実施例】
【0148】
[実施例 1-12] 2-(メトキシメチル)-4,6-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-425)の合成
(実施例 1-12-1) 1,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)-3-(メトキシメチル)ベンゼンの合成
[3,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]メタノール 2.5g を THF 25.0 mL に溶解し氷冷撹拌下、60% NaH 0.46g を添加した後、室温にて 0.5 時間撹拌した。反応液を20℃以下に冷却し、ヨードメタン0.72 mLのTHF 2.5 mL溶液を10~20℃を保ち滴下した後、室温にて15時間撹拌した。反応液を氷水に添加しEt2Oで抽出した。得られた抽出液をブラインにて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-AcOEt 系)することにより表題化合物 2.42 g(収率93%)を得た。
(実施例1-12-2) 1-[2-(メトキシメトキシ)-3-(メトキシメチル)-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-10-2 と同様の方法で得られた(収率 40%)。
(実施例1-12-3) 2-(メトキシメチル)-4,6-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-10-3 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
[実施例 1-13] 2,4-ビス(4-メチル-1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-431)の合成
(実施例1-13-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-4-メチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた(収率 39%)。
(実施例1-13-2) 2,4-ビス(4-メチル-1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
[実施例 1-14] 2,4-ビス(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-434)の合成
(実施例1-14-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)フェニル]-3,5-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた(収率 28%)。
(実施例1-14-2) 2,4-ビス(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
[実施例 1-15] 4-(アゼパン-1-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-432)の合成
(実施例1-15-1) 1-[4-ベンジルオキシ-3-(1-ピペリジル)フェニル]アゼパンの合成
アルゴンガス気流下、1-(2-ベンジルオキシ-5-ブロモフェニル)ピペリジン 1.0 gに1,4-ジオキサン15.0 mL、アゼパン0.486 mL、t-BuONa 444 mg、rac-BINAP 288 mg及びPd2(dba)3212 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱し70時間撹拌した。反応液を室温に戻し Et2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-AcOEt 系)により精製することにより表題化合物 261 mg(収率25%)を得た。
(実施例 1-15-2) の合成
4-(アゼパン-1-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 94%)。
[実施例 1-16] 2-(1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-435)の合成
(実施例1-16-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-15-1 と同様の方法で得られた(収率 70%)。
(実施例1-16-2) 2-(1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 95%)。
[実施例 1-17] 4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-429)の合成
(実施例1-17-1) 1-[4-ベンジルオキシ-3-(1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-15-1 と同様の方法で得られた(収率 86%)。
(実施例1-17-2) 4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 79%)。
[実施例 1-18] 2-(アゼパン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-439)の合成
(実施例1-18-1) 1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピロリジンの合成
4-ベンジルオキシ-3-ブロモアニリン8.0gにトルエン 120 mL、1,4-ジブロモブタン 5.1 mL、及び DIPEA 15.0 mLを加え100℃ に加熱し 25 時間撹拌した。反応液を室温に戻し水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-CHCl3 系)することにより、表題化合物 7.68 g(収率 80%)を得た。
(実施例1-18-2) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)アゼパンの合成
アルゴンガス気流下、1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピロリジン 1.0 gに1,4-ジオキサン15.0 mL、アゼパン0.507 mL、t-BuONa 463 mg、rac-BINAP 300 mg及びPd2(dba)3221 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱し70時間撹拌した。反応液を室温に戻し Et2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-AcOEt 系)により精製、更にシリカゲルカラムクロマト(CH2Cl2-AcOEt 系)により精製することにより表題化合物 270 mg(収率26%)を得た。
(実施例1-18-3) 2-(アゼパン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
[実施例 1-19] 2-モルホリノ-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-445)の合成
(実施例1-19-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル)モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 48%)。
(実施例1-19-2) 2-モルホリノ-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 85%)。
[実施例 1-20] 2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-450)の合成
(実施例1-20-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル)-4,4-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 29%)。
(実施例1-20-2) 2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 75%)。
[実施例 1-21] 2-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-453)の合成
(実施例1-21-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-3,5-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 33%)。
(実施例1-21-2) 2-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 84%)。
[実施例 1-22] 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-466)の合成
(実施例1-22-1) 7-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 16%)。
(実施例1-22-2) 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
[実施例 1-23] 2-(4-フェニル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-471)の合成
(実施例1-23-1) 1-[2-ベンジルオキシ-(5-ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-フェニルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 54%)。
(実施例1-23-2) 2-(4-フェニル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 90%)。
[実施例 1-24] 2-(4-ベンジル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-472)の合成
(実施例1-24-1) 4-ベンジル-1-[2-ベンジルオキシ-(5-ピロリジン-1-イル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 49%)。
(実施例1-24-2) 2-(4-ベンジル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 94%)。
[実施例 1-25] 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジル]-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-470)の合成
(実施例1-25-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-1-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 80%)。
(実施例1-25-2) 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジル]-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 74%)。
[実施例 1-26] 2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩(KT-442)の合成
(実施例1-26-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-イソプロピルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 39%)。
(実施例1-26-2) 2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 78%)。
[実施例 1-27] 2-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩(KT-451)の合成
(実施例1-27-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-4-tert-ブチルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 50%)。
(実施例1-27-2) 2-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
[実施例 1-28] 2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩(KT-440)の合成
(実施例1-28-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-フェニルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 68%)。
(実施例1-28-2) 2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 92%)。
[実施例 1-29] 2-(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩(KT-448)の合成
(実施例1-29-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル)-4-フェニル-1,4-ジアゼパンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 26%)。
(実施例1-29-2) 2-(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 81%)。
[実施例 1-30] 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-467)の合成
(実施例1-30-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペラジンの合成
アルゴンガス気流下、1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピロリジン5.0 gに1,4-ジオキサン100.0 mL、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン4.2 g、t-BuONa 2.31 g、rac-BINAP 937 mg及びPd2(dba)3689 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱下 70時間撹拌した。反応液を室温に戻しEt2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-AcOEt 系)により精製した後、濃縮残渣をメタノールにより粉末化することにより表題化合物 4.07 g(収率62%)を得た。
(実施例1-30-2) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペラジンの合成
4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン 4.0 g をTHF 20 mLとメタノール 12 mLの混合液に溶解し、4M-HCl/DOX 22.9 mLを添加した。反応液を室温にて 20 時間撹拌した後、Et2O 40 mL、iPE 60 mLを添加し 1時間室温にて撹拌した。濾取した析出物に水 30 mL を添加し2N-NaOHにて pH 10 とした後、CHCl3にて抽出した。得られた抽出液を MgSO4にて乾燥し濃縮することにより表題化合物 3.04 g(収率99%)を得た。
【実施例】
【0149】
(実施例 1-30-3) 1-アセチル-4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペラジンの合成
氷冷した1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペラジン 400 mg、CH2Cl2 6.0 mL、DIPEA 248 μLの混合液に塩化アセチル101 μLを添加した後、室温にて 3 時間撹拌した。反応液を sat. NaHCO3 aq. にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 (溶出液 AcOEt) にて精製することにより表題化合物 303 mg(収率67%)を得た。
(実施例1-30-4) 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 87%)。
[実施例 1-31] 2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-468)の合成
(実施例1-31-1) 1-ベンゾイル-4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 82%)。
(実施例1-31-2) 2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 87%)。
[実施例 1-32] 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-469)の合成
(実施例1-32-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-1-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 50%)。
(実施例1-32-2) 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 92%)。
[実施例 1-33] 2-(4-メチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-436)の合成
(実施例1-33-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-メチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 59%)。
(実施例1-33-2) 2-(4-メチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
[実施例 1-34] 2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-449)の合成
(実施例1-34-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4,4-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 36%)。
(実施例1-34-2) 2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 63%)。
[実施例 1-35] 2-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-454)の合成
(実施例1-35-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-3,5-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 35%)。
(実施例1-35-2) 2-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 77%)。
[実施例 1-36] 2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-446)の合成
(実施例1-36-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-メトキシピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 71%)。
(実施例1-36-2) 2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
[実施例 1-37] 2-(4-フェニル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-437)の合成
(実施例1-37-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 68%)。
(実施例1-37-2) 2-(4-フェニル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
[実施例 1-38] 2-(4-ベンジル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-438)の合成
(実施例1-38-1) 4-ベンジル-1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 69%)。
(実施例1-38-2) 2-(4-ベンジル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
[実施例 1-39] 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-475)の合成
(実施例1-39-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 74%)。
(実施例1-39-2) 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
[実施例 1-40] 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]フェノール(KT-462)の合成
(実施例1-40-1) 1-[2-メトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-ピリジル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 67%)。
(実施例1-40-2) 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]フェノールの合成
アルゴンガス気流下、1M-BBr3/CH2Cl24.96 mLを氷冷撹拌した 1-[2-メトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-ピリジル)ピペラジン 0.35 gの CH2Cl2 10.5 mL 溶液に 6℃以下にて滴下した。反応液を室温にて 3時間撹拌した後、氷冷したsat.NaHCO3 aq. に添加し、AcOEt、THFの混合液にて抽出した。得られた抽出液に水を加え塩酸にて pH 1 とし 18時間室温撹拌した後、sat.NaHCO3 aq. にて pH 7.5 とし有機層を分取した。この有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣を Et2O にて粉末化することにより表題化合物 136 mg(収率41%)を得た。
[実施例 1-41] 4-(1-ピペリジル)-2-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)フェノール(KT-464)の合成
(実施例1-41-1) 2-[4-[2-メトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 68%)。
(実施例1-41-2) 4-(1-ピペリジル)-2-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)フェノールの合成
表題化合物は、実施例 1-40-2 と同様の方法で得られた(収率 74%)。
[実施例 1-42] 2-(アゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-433)の合成
(実施例1-42-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]アゼパンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 24%)。
(実施例1-42-2) 2-(アゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 92%)。
[実施例 1-43] 2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-444)の合成
(実施例1-43-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-メチル-1,4-ジアゼパンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 34%)。
(実施例1-43-2) 2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 82%)。
[実施例 1-44] 2-(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-447)の合成
(実施例1-44-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニル-1,4-ジアゼパンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 29%)。
(実施例1-44-2) 2-(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
[実施例 1-45] 2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-441)の合成
(実施例1-45-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-イソプロピルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 38%)。
(実施例1-45-2) 2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 95%)。
[実施例 1-46] 2-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-452)の合成
(実施例1-46-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-tert-ブチルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 81%)。
(実施例1-46-2) 2-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 64%)。
[実施例 1-47] 2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-430)の合成
(実施例1-47-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 80%)。
(実施例1-47-2) 2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 87%)。
[実施例 1-48] 2-[4-(イソプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-457)の合成
(実施例1-48-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-1 と同様の方法で得られた(収率 73%)。
(実施例1-48-2) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-2 と同様の方法で得られた(収率 99%)。
(実施例1-48-3) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(イソプロピルカルバモイル)ピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.3 gを CH2Cl2 4.5 mLに溶解し氷冷撹拌下、イソシアン酸イソプロピル 0.1 mLを添加した後、室温にて 15時間撹拌した。反応液を水洗、MgSO4 乾燥後、濃縮した。残渣を AcOEt-ヘキサンの混合液より結晶化させることにより表題化合物 278 mg(収率75%)を得た。
【実施例】
【0150】
(実施例 1-48-4) 2-[4-(イソプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 86%)。
[実施例 1-49] 2-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-458)の合成
(実施例1-49-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-エトキシカルボニルピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.3 gを CH2Cl2 4.5 mLに溶解し氷冷撹拌下、DIPEA 178 μL、クロロぎ酸エチル 98 μLを添加した後、室温にて 15時間撹拌した。反応液を sat.NaHCO3 aq.にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-AcOEt系)により精製することにより表題化合物 316 mg(収率87%)を得た。
(実施例1-49-2) 2-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
[実施例 1-50] 2-[4-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-456)の合成
(実施例 1-50-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(ジメチルカルバモイル)ピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.3 gを CH2Cl2 4.5 mLに溶解し氷冷撹拌下、DIPEA 178 μL、ジメチルカルバモイルクロリド 94 μLを添加した後、室温にて 15時間撹拌した。反応液を sat.NaHCO3 aq.にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-AcOEt系)により精製することにより表題化合物 328 mg(収率91%)を得た。
(実施例1-50-2) 2-[4-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 90%)。
[実施例 1-51] 2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-465)の合成
(実施例1-51-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-シクロペンチルピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.5 gをCH2Cl2 9.0 mLに溶解し、シクロペンタノン 0.20 mLを添加し室温にて1時間撹拌した。
反応液を氷冷し NaBH(OAc)3 362 mgを添加した後、室温にて16時間撹拌した。反応液をsat. NaHCO3 aq.にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3-メタノール系)にて精製することにより表題化合物 461 mg(収率77%)を得た。
(実施例1-51-2) 2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 75%)。
[実施例 1-52] 2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-460)の合成
(実施例1-52-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-51-1 と同様の方法で得られた(収率 85%)。
(実施例1-52-2) 2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
[実施例 1-53] 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-473)の合成
(実施例1-53-1) 1-アセチル-4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 97%)。
(実施例1-53-2) 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 71%)。
[実施例 1-54] 2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-459)の合成
(実施例1-54-1) 1-ベンゾイル-4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 77%)。
(実施例1-54-2) 2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 89%)。
[実施例 1-55] 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-474)の合成
(実施例1-55-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
(実施例1-55-2) 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 81%)。
[実施例 1-56] 2-[4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-477)の合成
(実施例 1-56-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(フラン-2-カルボニル)ピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.35 g、2-フランカルボン酸 134 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 183 mgのCH2Cl27.0 mLの混合液に氷冷撹拌下、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 229 mgを添加し17時間室温にて撹拌した。反応液を sat. NaHCO3 aq. にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(AcOEt-ヘキサン系)にて精製することにより表題化合物 384 mg(収率87%)を得た。
(実施例1-56-2) 2-[4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 83%)。
[実施例 1-57] (KT-478)の合成
(実施例1-57-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-56-1 と同様の方法で得られた(収率84%)。
(実施例1-57-2) 2-[4-(3-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率85%)。
[実施例 1-58] 2-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-476)の合成
(実施例1-58-1) 3-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率26%)。
(実施例1-58-2) 2-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率93%)。
[実施例 1-59] 2-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-479)の合成
(実施例1-59-1) 1-(3-ブロモ-4-tert-ブトキシフェニル)ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-1 と同様の方法で得られた(収率82%)。
(実施例1-59-2) 1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
アルゴンガス気流下、1-(3-ブロモ-4-tert-ブトキシフェニル)ピペリジン5.0 gに1,4-ジオキサン100.0 mL、1-カルボベンゾキシピペラジン5.29 g、t-BuONa 2.46 g、rac-BINAP 997 mg及びPd2(dba)3733 mgを加え、アルゴンガス雰囲気下にて室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱下 70時間撹拌した。反応液を室温に戻しEt2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-AcOEt系)により精製することにより表題化合物4.13 g(収率57%)を得た。
(実施例1-59-3) 2-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン0.17 gにメタノール0.85 mL、4M-HCl/DOX 1.88 mLを加え室温にて18時間撹拌した後、40℃にて3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残差をAcOEtにより粉末化することにより表題化合物145mg(収率82%)を得た。
[実施例 1-60] 2-[4-(2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-480)の合成
(実施例1-60-1) 1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン3.5 gをメタノール 35.0mL、THF 15.0 mLに溶解し、10% Pd-C 0.5 gを加えた。水素ガスを添加し大気圧下、室温にて1.5時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮することにより、表題化合物 2.46 g(収率 100%)を得た。
(実施例1-60-2) 4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(2-クロロベンゾイル)ピペラジンの合成
氷冷した1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン0.4 g、
CH2Cl26.0 mL、DIPEA 263 mLの混合液に2-クロロベンゾイルクロリド 0.192 mLを添加した後、室温にて 3 時間撹拌した。反応液をsat. NaHCO3 aq.にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-AcOEt系)により精製することにより表題化合物208 mg(収率36%)を得た。
(実施例1-60-3) 2-[4-(2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(2-クロロベンゾイル)ピペラジン0.19 gにメタノール0.95mL、4M-HCl/DOX 1.04 mLを加え密閉した状態で40℃に加温し5.5時間撹拌した。反応液にAcOEt 10 mLを添加し室温撹拌した後、析出物を濾取することにより表題化合物178 mg(収率90%)を得た。
[実施例 1-61] 2-[4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-481)の合成
(実施例1-61-1) 4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(4-クロロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-60-2 と同様の方法で得られた(収率75%)。
(実施例1-61-2) 2-[4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-60-3 と同様の方法で得られた(収率63%)。
[実施例 1-62] 2-[4-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-482)の合成
(実施例1-62-1) 4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-60-2 と同様の方法で得られた(収率42%)。
(実施例1-62-2) 2-[4-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-60-3 と同様の方法で得られた(収率62%)。
[実施例 1-63] 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(2-チエニルメチル)ピペラジン-1-イル]フェノール 三塩酸塩(KT-483)の合成
(実施例1-63-1) 1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-チエニルメチル)ピペラジンの合成
1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン0.4 gをCH2Cl2 12.0 mLに溶解し、2-チオフェンカルボキシアルデヒド283 mgを添加し室温にて1時間撹拌した。反応液を氷冷し NaBH(OAc)3 0.534 gを添加した後、室温にて16時間撹拌した。反応液をsat. NaHCO3 aq.にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-AcOEt系) にて精製することにより表題化合物0.407 g(収率78%)を得た。
(実施例1-63-2) 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(2-チエニルメチル)ピペラジン-1-イル]フェノール 三塩酸塩の合成
1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-チエニルメチル)ピペラジン0.38 gにメタノール1.9 mL、4M-HCl/DOX 2.3 mLを加え密閉した状態で40℃に加温し45分間撹拌した。反応液を濃縮し残渣にAcOEt 10 mLを添加し室温撹拌した後、析出物を濾取することにより表題化合物361 mg(収率84%)を得た。
[実施例 1-64] 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(p-トリルメチル)ピペラジン-1-イル]フェノール 三塩酸塩(KT-484)の合成
(実施例1-64-1) 1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(p-トリルメチル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-63-1 と同様の方法で得られた(収率89%)。
(実施例1-64-2) 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(p-トリルメチル)ピペラジン-1-イル]フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-63-2 と同様の方法で得られた(収率93%)。
[実施例 1-65] 2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-485)の合成
(実施例1-65-1) 1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-63-1 と同様の方法で得られた(収率90%)。
(実施例1-65-2) 2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-63-2 と同様の方法で得られた(収率97%)。
[実施例 1-66] 2-(4-ベンジリデン-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-486)の合成
(実施例1-66-1) 4-ベンジリデン-1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
アルゴンガス気流下、1-(3-ブロモ-4-tert-ブトキシフェニル)ピペリジン1.3 gに1,4-ジオキサン26.0 mL、4-ベンジリデンピペリジン 塩酸塩1.31 g、t-BuONa 1.04 g、rac-BINAP 259 mg及びPd2(dba)3191 mgを加え、アルゴンガス雰囲気下にて室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱下 70時間撹拌した。反応液を室温に戻しEt2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-CH2Cl2-AcOEt系)により精製することにより表題化合物0.86 g(収率51%)を得た。
【実施例】
【0151】
(実施例 1-66-2) 2-(4-ベンジリデン-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
4-ベンジリデン-1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジン0.65 gにメタノール3.3 mL、4M-HCl/DOX 4.0 mLを加え密閉した状態で40℃に加温し6時間撹拌した。反応液に4M-HCl/DOX 2.0 mLを追加し更に同条件下4時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣をエタノールとAcOEtの混合液で粉末化することにより表題化合物552 mg(収率82%)を得た。
【実施例】
【0152】
前記、合成実施例1-1から1-66で得られた各化合物に関し、構造式及び分析データを下表に示す。
Ex.:実施例番号;St.:化学構造; Dat.:分析データ
【実施例】
【0153】
【表2-1】
JP2017159484A1_000061t.gif

【実施例】
【0154】
【表2-2】
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【実施例】
【0155】
【表2-3】
JP2017159484A1_000063t.gif

【実施例】
【0156】
【表2-4】
JP2017159484A1_000064t.gif

【実施例】
【0157】
【表2-5】
JP2017159484A1_000065t.gif

【実施例】
【0158】
【表2-6】
JP2017159484A1_000066t.gif

【実施例】
【0159】
【表2-7】
JP2017159484A1_000067t.gif

【実施例】
【0160】
【表2-8】
JP2017159484A1_000068t.gif

【実施例】
【0161】
【表2-9】
JP2017159484A1_000069t.gif

【実施例】
【0162】
【表2-10】
JP2017159484A1_000070t.gif

【実施例】
【0163】
【表2-11】
JP2017159484A1_000071t.gif

【実施例】
【0164】
【表2-12】
JP2017159484A1_000072t.gif

【実施例】
【0165】
【表2-13】
JP2017159484A1_000073t.gif

【実施例】
【0166】
【表2-14】
JP2017159484A1_000074t.gif

【実施例】
【0167】
【表2-15】
JP2017159484A1_000075t.gif

【実施例】
【0168】
【表2-16】
JP2017159484A1_000076t.gif

【実施例】
【0169】
【表2-17】
JP2017159484A1_000077t.gif

【実施例】
【0170】
【表2-18】
JP2017159484A1_000078t.gif

【実施例】
【0171】
【表2-19】
JP2017159484A1_000079t.gif

【実施例】
【0172】
【表2-20】
JP2017159484A1_000080t.gif

【実施例】
【0173】
【表2-21】
JP2017159484A1_000081t.gif

【実施例】
【0174】
【表2-22】
JP2017159484A1_000082t.gif

【実施例】
【0175】
【表2-23】
JP2017159484A1_000083t.gif

【実施例】
【0176】
【表2-24】
JP2017159484A1_000084t.gif

【実施例】
【0177】
【表2-25】
JP2017159484A1_000085t.gif

【実施例】
【0178】
[実施例2]
次に、下記に示すように化合物を合成した。
[実施例 2-1] 2-アミノ-4-(シクロヘキシルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-404)の合成
(実施例2-1-1) 4-(シクロヘキシルアミノ)-2-ニトロフェノールの合成
4-アミノ-2-ニトロフェノール1.0 gにCH2Cl2 20.0 mL、シクロヘキサノン 0.81 mLを加え室温にて1時間撹拌した懸濁液を氷冷し NaBH(OAc)31.93g を添加した後、室温に戻し 16 時間撹拌した。反応液をsat. NaHCO3 aq.に添加し AcOEt にて抽出した。得られた抽出液をブラインにて洗浄、MgSO4 乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-AcOEt 系) することにより題化合物1.24 g(収率81%)を得た。
(実施例2-1-2) 2-アミノ-4-(シクロヘキシルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
4-(シクロヘキシルアミノ)-2-ニトロフェノール 300 mg をメタノール 9.0mL、4M-HCl/DOX 0.95 mL に溶解し、20% Pd(OH)2-C 100 mg を加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて3 時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮た。得られた残渣を AcOEt にて粉末化することにより、表題化合物 345 mg(収率 97%)を得た。
[実施例 2-2] 2-アミノ-4-(イソペンチルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-396)の合成
(実施例2-2-1) 4-(イソペンチルアミノ)-2-ニトロフェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた (収率 59%)。
(実施例2-2-2) 2-アミノ-4-(イソペンチルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
4-(イソペンチルアミノ)-2-ニトロフェノール450 mgをメタノール 13.5 mL、4M-HCl/DOX 1.5 mL に溶解し、10% Pd-C 300 mgを加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて3 時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮た。得られた残渣を エタノール10 mL、Et2O 40 mL の混合液にて粉末化することにより、表題化合物 440 mg(収率 82%)を得た。
[実施例 2-3] 4-アミノ-2-(イソプロピルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-397)の合成
(実施例2-3-1) 2-(イソプロピルアミノ)-4-ニトロフェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
(実施例2-3-2) 4-アミノ-2-(イソプロピルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-2-2 と同様の方法で得られた(収率 98%)。
[実施例 2-4] 4-アミノ-2-(シクロヘキシルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-398)の合成
(実施例2-4-1) 2-(シクロヘキシルアミノ)-4-ニトロフェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた(収率 96%)。
(実施例2-4-2) 4-アミノ-2-(シクロヘキシルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-2-2 と同様の方法で得られた(収率 97%)。
[実施例 2-5] 4-アミノ-2-(イソペンチルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-395)の合成
(実施例2-5-1) 2-(イソペンチルアミノ)-4-ニトロフェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた (収率 73%)。
(実施例2-5-2) 4-アミノ-2-(イソペンチルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-2-2 と同様の方法で得られた(収率 49%)。
[実施例 2-6] 4-アミノ-2-(2-フェニルエチルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-400)の合成
(実施例2-6-1) 4-ニトロ-2-(2-フェニルエチルアミノ)フェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた (収率 16%)。
(実施例2-6-2) 4-アミノ-2-(2-フェニルエチルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-2-2 と同様の方法で得られた(収率 90%)。
[実施例 2-7] 2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-401)の合成
(実施例2-7-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
アルゴンガス気流下、1-ベンジルオキシ-2,4-ジブロモベンゼン 2.0 g に 1,4-ジオキサン40.0 mL、ピペリジン 1.73 mL、t-BuONa 1.4 g、rac-BINAP 583 mg 及びPd2(dba)3428 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、90℃ に加熱し20時間撹拌した。反応液を室温に戻し Et2O、水の各 100 mL混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(CHCl3)により精製した。得られたオイル状物に CH2Cl220 mL、1 規定塩酸40 mLを添加し撹拌した後、水層を分取した。得られた水層を炭酸水素ナトリウムにより pH 7.5 とし AcOEt 抽出した。抽出液をブラインにて洗浄、MgSO4 乾燥後、濃縮することにより表題化合物 720 mg(収率35%)を得た。
(実施例2-7-2) 2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノールの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジン1.5 gをメタノール 15 mL、THF 7.5 mL に溶解し 20% Pd(OH)2-C 0.5 g を加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて3 時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 (ヘキサン-AcOEt 系) することにより題化合物 1.05 g(収率94%)を得た。
(実施例2-7-3) 2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノール 100 mgをAcOEt 4.0 mLに溶解し、室温撹拌下4M-HCl/AcOEt 0.25 mLを添加した。室温にて2時間撹拌し、析出物を濾取することにより表題化合物 115 mg(収率90%)を得た。
[実施例 2-8] 4-アミノ-2-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-402)の合成
(実施例2-8-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジンの合成
アルゴンガス気流下、1-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン1.0 gに1,4-ジオキサン10.0 mL、ピペリジン0.40 mL、炭酸セシウム1.48 g、rac-BINAP 323 mg及びPd2(dba)3238 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、90℃に加熱し20時間撹拌した。反応液を室温に戻しAcOEt、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン-CHCl3 系)により精製することにより表題化合物 260 mg(収率26%)を得た。
(実施例2-8-2) 4-アミノ-2-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例2-2-2と同様の方法で得られた(収率85%)。
[実施例 2-9] 2-(ジメチルアミノ)-4-(イソプロピルアミノ)フェノール二塩酸塩(KT-407)の合成
(実施例2-9-1) 2-(メトキシメトキシ)-N,N-ジメチル-5-ニトロアニリンの合成
2-(ジメチルアミノ)-4-ニトロフェノール 2.5 gにCH2Cl2 50 mL、DIPEA 4.78 mLを加え、氷冷撹拌下、クロロメチルメチルエーテル1.13 mLのCH2Cl2 2.5 mL溶液を滴下した後、同温にて15分間撹拌した。反応液を氷水100 mLに注入し10% クエン酸水溶液にてpH 7とした。CH2Cl2層を分取し水洗、MgSO4乾燥後、濃縮することにより表題化合物3.07 g(収率99%)を得た。
(実施例2-9-2) 4-(メトキシメトキシ)-N3,N3-ジメチル-ベンゼン-1,3-ジアミンの合成
2-(メトキシメトキシ)-N,N-ジメチル-5-ニトロアニリン3.0 gをメタノール 45 mL、THF 7.5 mL に溶解し 10% Pd-C 0.6 g を加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて2.5 時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮することにより題化合物 2.55 g(収率98%)を得た。
(実施例2-9-3) N1-イソプロピル-4-(メトキシメトキシ)-N3,N3-ジメチルベンゼン-1,3-ジアミンの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた (収率 69%)。
(実施例2-9-4) 2-(ジメチルアミノ)-4-(イソプロピルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
N1-イソプロピル-4-(メトキシメトキシ)-N3,N3-ジメチルベンゼン-1,3-ジアミン 400 mg を iPA 4.0 mL に溶解し、4M-HCl/DOX 4.2 mL を添加した。室温にて 5 時間撹拌した後、AcOEt、Et2O を添加し析出物を濾取することにより表題化合物 388 mg(収率 87%)を得た。
[実施例 2-10] 4-アミノ-2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)フェノール二塩酸塩(KT-383)の合成
(実施例2-10-1) 3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-4-(メトキシメトキシ)アニリンの合成
アルゴンガス気流下、2-ブロモ-1-(メトキシメトキシ)-4-ニトロベンゼン 2.0 g に 1,4-ジオキサン 20.0 mL、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 1.21 mL、炭酸セシウム 3.48 g、rac-BINAP 713 mg 及びPd2(dba)3559 mg を加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて 15 分間撹拌した後、80-85℃ に加熱し 20 時間撹拌した。反応液を室温に戻し AcOEt、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(トルエン)することにより 2-[2-(メトキシメトキシ)-5-ニトロフェニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン1.72 g(中間体、収率72%)を得た。得られた中間体 320 mg にエタノール3.2 mL、水3.2 mL、メタノール6.4 mL、塩化アンモニウム218 mg、及び鉄粉227 mgを添加し70℃にて2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に AcOEt 20 mL、THF 10 mL、水20 mLを加え撹拌し不溶物を濾別した。母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 (ヘキサン-AcOEt 系)することにより題化合物 170 mg(中間体からの収率 59%)を得た。
(実施例2-10-2) 4-アミノ-2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-9-4 と同様の方法で得られた(収率 66%)。
【実施例】
【0179】
前記、合成実施例2-1から2-10で得られた各化合物に関し、構造式及び分析データを下表に示す。
Ex.:実施例番号;St.:化学構造; Dat.:分析データ
【実施例】
【0180】
【表3-1】
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【実施例】
【0181】
【表3-2】
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【実施例】
【0182】
【表3-3】
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【実施例】
【0183】
[実施例3]
下記に示すようにタウ凝集阻害活性を測定した。はじめに大腸菌 BL21(DE3)株にヒト型タウ 0N4R アイソフォーム(383 アミノ酸)を発現させるプラスミドを導入し、リコンビナントタウを精製した。精製方法は谷口らの方法(Taniguchi et al,2008, JBC, 280, 7614)を改変した。イソプロピル-β-チオガラクトピラノシドにてタウの発現を誘導後の大腸菌から可溶性画分を調整し、ホスホセルロースカラム(Whatman 社、P11カラム)による分画を行った。NaCl 0.1~0.3 Mの濃度で溶出される画分を回収し、硫酸アンモニウムによる沈殿濃縮を行った。得られた沈殿を0.5M NaCl, 2% 2?メルカプトエタノール含有緩衝液で溶解し、100℃で5分間加熱した。15,000 xg,15分遠心後の上清を回収し、硫酸アンモニウムによる沈殿濃縮を行った。得られた沈殿を20%アセトニトリル, 0.1% ギ酸溶液で溶解し、逆相 HPLC(ナカライテスク社、Cosmosil protein-R カラム)による精製を行った。全長リコンビナントタウを含む画分を混合し、凍結乾燥器で乾燥させ、乾燥精製リコンビナントタウ標品とした。得られたタウの収量、濃度は10% ポリアクリルアミドゲルにより電気泳動後、クーマシーブリリアントブルー(CBB)染色により解析した。
【実施例】
【0184】
乾燥精製リコンビナントタウ標品は0.9 mg/mlの濃度で精製水に溶解した。これを終濃度10μM チオフラビンT(以下Th-Tとも表記される)、0.1M NaCl, 0.45 mg/ml リコンビナントタウ、10 mM HEPES pH7.4、及び各種化合物を目的の濃度となるように希釈し、蛍光プレートリーダー(TECAN社、infinit F200)により蛍光値(励起光 360 nm / 蛍光 465 nm)を測定した。その後、60μg/mlとなるようにヘパリンを加え、保湿箱中37℃でインキュベーションし、時間に伴う蛍光値の変化を測定した。
【実施例】
【0185】
各種2,4-ジアミノフェノール誘導体及びイソプロテレノールの1μMの濃度におけるタウ凝集阻害効果について、各化合物添加時の72時間インキュベーション時におけるTh-T蛍光値をもとに、以下の式1で導いた。タウ凝集量阻害効果の高い化合物ほどタウ凝集阻害率は高値となる。

【0186】
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【0187】
結果を下記表4に示す。各種2,4-ジアミノフェノール誘導体はイソプロテレノールよりも有意にタウ凝集を阻害する化合物であることが示された。

【0188】
【表4-1】
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【0189】
【表4-2】
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【0190】
【表4-3】
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【0191】
次に、タウ凝集阻害活性の濃度依存性を調べた。図1は、KT-401及びKT-417のタウ凝集阻害活性についての濃度依存性を示す。図1に示されるように、各化合物のIC50値はIso(イソプロテレノール)が10.16μMであり、KT-401が0.77μMであり、KT-417が0.43μMであった。このように、KT-401及びKT-417は、ともに、イソプロテレノールよりも低濃度にてタウ凝集阻害効果を有する化合物であることが示された。
[実施例4]
下記に示すようにAβの凝集阻害活性を測定した。Aβ1-42(ペプチド研究所)を0.1 %アンモニア水で0.5 mMとなるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水 (pH7.4)(以下、PBSとも表記される)で20μMに希釈した。試験化合物は最終濃度の2倍の濃度に溶解した2%メタノールを含有するPBS溶液を調製した。これらの試験化合物溶液とAβ1-42溶液を等量混合して37℃で24時間静置した。その後100 mM トリス-グリシン緩衝液 (pH 8.5)で6 μMに調製したTh-T溶液を等量添加し、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した(励起波長440 nm、蛍光波長486 nm)。

【0192】
各化合物の測定時における最終濃度は0.1、0.3、1、3、10 μMとした。陰性対照として、試験化合物を含まない状態で測定した蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の50 %阻害濃度(IC50)を算出した。これにより各化合物のAβ阻害作用を評価した。

【0193】
結果を下記表5に示す。各種2,4-ジアミノフェノール誘導体はAβの凝集を阻害する化合物であることが示された。

【0194】
【表5】
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【0195】
[実施例5]
[実施例 2-7]の化合物を経口投与したマウスより得られた血漿及び脳ホモジネートをメタノールで除蛋白後遠心分離し、その上清をLC-MS/MSを用いて定量することにより、血漿及び脳内濃度を求めた。その結果、本化合物の脳内濃度/血漿中濃度比は0.35であった。

【0196】
これにより、[実施例 2-7]の化合物が血漿及び脳内への移行において、優れていることが示された。
【産業上の利用可能性】
【0197】
タウオパチー及び/又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療に有益である。
図面
【図1】
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