TOP > 国内特許検索 > 抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬 > 明細書

明細書 :抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬

発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 再公表特許(A1)
発行日 令和元年11月7日(2019.11.7)
発明の名称または考案の名称 抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬
国際特許分類 A61K  31/4706      (2006.01)
A61P   7/04        (2006.01)
A61K  31/4709      (2006.01)
A61P  31/12        (2006.01)
A61K  31/541       (2006.01)
A61K  31/5377      (2006.01)
C07D 215/46        (2006.01)
C07D 401/12        (2006.01)
C07D 413/12        (2006.01)
FI A61K 31/4706
A61P 7/04
A61K 31/4709
A61P 31/12
A61K 31/541
A61K 31/5377
C07D 215/46 CSP
C07D 401/12
C07D 413/12
国際予備審査の請求
全頁数 22
出願番号 特願2018-563317 (P2018-563317)
国際出願番号 PCT/JP2018/000887
国際公開番号 WO2018/135449
国際出願日 平成30年1月16日(2018.1.16)
国際公開日 平成30年7月26日(2018.7.26)
優先権出願番号 2017007507
優先日 平成29年1月19日(2017.1.19)
優先権主張国 日本国(JP)
指定国 AP(BW , GH , GM , KE , LR , LS , MW , MZ , NA , RW , SD , SL , ST , SZ , TZ , UG , ZM , ZW) , EA(AM , AZ , BY , KG , KZ , RU , TJ , TM) , EP(AL , AT , BE , BG , CH , CY , CZ , DE , DK , EE , ES , FI , FR , GB , GR , HR , HU , IE , IS , IT , LT , LU , LV , MC , MK , MT , NL , NO , PL , PT , RO , RS , SE , SI , SK , SM , TR) , OA(BF , BJ , CF , CG , CI , CM , GA , GN , GQ , GW , KM , ML , MR , NE , SN , TD , TG) , AE , AG , AL , AM , AO , AT , AU , AZ , BA , BB , BG , BH , BN , BR , BW , BY , BZ , CA , CH , CL , CN , CO , CR , CU , CZ , DE , DJ , DK , DM , DO , DZ , EC , EE , EG , ES , FI , GB , GD , GE , GH , GM , GT , HN , HR , HU , ID , IL , IN , IR , IS , JO , JP , KE , KG , KH , KN , KP , KR , KW , KZ , LA , LC , LK , LR , LS , LU , LY , MA , MD , ME , MG , MK , MN , MW , MX , MY , MZ , NA , NG , NI , NO , NZ , OM , PA , PE , PG , PH , PL , PT , QA , RO , RS , RU , RW , SA , SC , SD , SE , SG , SK , SL , SM , ST , SV , SY , TH , TJ , TM , TN , TR , TT
発明者または考案者 【氏名】馬場 昌範
【氏名】外山 政明
【氏名】榊原 紀和
出願人 【識別番号】504258527
【氏名又は名称】国立大学法人 鹿児島大学
【識別番号】504237832
【氏名又は名称】ノーベルファーマ株式会社
個別代理人の代理人 【識別番号】110002572、【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所
審査請求 未請求
テーマコード 4C031
4C063
4C086
Fターム 4C031LA05
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC14
4C063CC54
4C063CC64
4C063DD04
4C063DD10
4C063DD14
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC28
4C086BC73
4C086BC88
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA51
4C086ZB33
要約 本発明は、下記式(I):
【化1】
JP2018135449A1_000017t.gif
(式中、R1及びR2は同一又は異なり、置換又は無置換のC1-10-アルキル基であり、R1及びR2は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の5員環又は6員環を形成してもよく;Xはハロゲン原子である。)
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬に関する。
特許請求の範囲 【請求項1】
下記式(I):
【化1】
JP2018135449A1_000015t.gif
(式中、R及びRは同一又は異なり、置換又は無置換のC1-10-アルキル基であり、R及びRは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の5員環又は6員環を形成してもよく;Xはハロゲン原子である。)
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
【請求項2】
前記式(I)において、R及びRは同一又は異なり、置換又は無置換のC1-6-アルキル基であり、R及びRは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の5員環又は6員環を形成してもよく;Xはハロゲン原子である請求項1記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
【請求項3】
重症熱性血小板減少症候群の予防又は治療に用いられる請求項1又は2記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
【請求項4】
下記式(Ia):
【化2】
JP2018135449A1_000016t.gif
(式中、R1a及びR2aは、メチル基とC1-10-アルキル基、エチル基とC3-10-アルキル基、又はエチル基と2-ヒドロキシエチル基であり、R1a及びR2aは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の5員環又は6員環を形成してもよく;Xはヨウ素原子又はフッ素原子であり;Xがフッ素原子の場合、R1a及びR2aは、エチル基とエチル基であってもよい。)
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
発明の詳細な説明 【技術分野】
【0001】
本発明は、抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬に関する。
【背景技術】
【0002】
重症熱性血小板減少症候群(severe fever with thrombocytopenia syndrome;SFTS)は2011年に中国の研究者らによって発表されたブニヤウイルス科フレボウイルス属に分類される新しいウイルスSFTSV(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus)によるダニ媒介性感染症である。わが国では2013年に初めて報告され、致死率が非常に高い感染症である。現在、西日本を中心として、2016年11月30日現在226人の患者が報告されており、そのうちの52名が死亡している。
【0003】
一方、アモジアキンは、既に抗マラリア薬として臨床使用が認可されており、また、アモジアキン等の7-クロロ-4-アミノキノリン化合物がパーキンソン氏病に有効であることが知られている。しかしながら、アモジアキン等の7-クロロ-4-アミノキノリン化合物と抗SFTSV活性との関係についてはこれまで報告されたことはない。
【先行技術文献】
【0004】

【特許文献1】特表2009-527478号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、SFTSVに有効な抗ウイルス薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく、SFTS患者の血液よりSFTSVを分離するとともに、それを用いて抗ウイルスアッセイ系の確立を行い、更に、そのアッセイ系を使用して、抗ウイルス活性試験を目的に、種々の薬剤について、それらの抗SFTSV活性試験を行った。その結果、現在、抗マラリア薬として臨床使用が認可されているアモジアキン及びその特定の誘導体に選択的な抗SFTSV活性を同定することに成功し、本発明を完成させるに至った。
【0007】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
(1)下記式(I):
【化1】
JP2018135449A1_000003t.gif
(式中、R及びRは同一又は異なり、置換又は無置換のC1-10-アルキル基であり、R及びRは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の5員環又は6員環を形成してもよく;Xはハロゲン原子である。)
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
(2)前記式(I)において、R及びRは同一又は異なり、置換又は無置換のC1-6-アルキル基であり、R及びRは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の5員環又は6員環を形成してもよく;Xはハロゲン原子である前記(1)に記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
(3)重症熱性血小板減少症候群の予防又は治療に用いられる前記(1)又は(2)に記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
(4)下記式(Ia):
【化2】
JP2018135449A1_000004t.gif
(式中、R1a及びR2aは、メチル基とC1-10-アルキル基、エチル基とC3-10-アルキル基、又はエチル基と2-ヒドロキシエチル基であり、R1a及びR2aは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の5員環又は6員環を形成してもよく;Xはヨウ素原子又はフッ素原子であり;Xがフッ素原子の場合、R1a及びR2aは、エチル基とエチル基であってもよい。)
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、SFTSVに有効な抗ウイルス薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】図1は患者検体から直接、あるいは培養細胞を用いて患者検体からSFTSVの遺伝子を同定したときの電気泳動の結果を示す。
【図2】図2はSFTSV感染Vero細胞(3日後)の顕微鏡写真である。
【図3】図3はSFTSV感染Vero細胞(3日後)の免疫染色写真である。
【図4】図4はアモジアキン(Amodiaquine)、リバビリン(Ribavirin)及びファビピラビル(Favipiravir)の抗SFTSV効果を示す。
【図5】図5はアモジアキン(Amodiaquine)、各種アモジアキン誘導体、ファビピラビル(Favipiravir)、リバビリン(Ribavirin)及びラミブジン(Lamivudine)の抗SFTSV効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0010】
以下、本発明を詳細に説明する。
前記式(I)においてR又はRで表されるC1-10-アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、C1-6-アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。

【0011】
前記C1-10-アルキル基及びC1-6-アルキル基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のC1-6-アルコキシ基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等のC1-6-アルコキシ-カルボニル基;水酸基;フェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基(プロパノイル基)、ブチリル基(ブタノイル基)、バレリル基(ペンタノイル基)、ヘキサノイル基等のC1-6-脂肪族アシル基;ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基(アロイル基);アラルキルオキシ基、カルボキシル基、アミノ基、C1-6-アルキルアミノ基、ジC1-6-アルキルアミノ基から選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい。

【0012】
及びR、又はR1a及びR2aが隣接する窒素原子と共同して表す5員環基又は6員環基としては、例えば1-ピロリジニル基、1-イミダゾリジニル基、1-ピラゾリジニル基、モルホリノ基(4-モルホリニル基)、ピペリジノ基(1-ピペリジニル基)、1-ピペラジニル基、4-チアモルホリニル基が挙げられ、これらの5員環基及び6員環基は、C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基、C2-6-アルキニル基、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6-アルコキシ基、アラルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1-6-アルキルアミノ基、ジC1-6-アルキルアミノ基等から選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい。前記5員環基又は6員環基としては、好ましくは、置換もしくは非置換の1-ピロリジニル基、置換もしくは非置換の1-ピペリジニル基、置換もしくは非置換のモルホリノ基(4-モルホリニル基)、置換もしくは非置換の4-チアモルホリニル基、置換もしくは非置換のピペリジノ基(1-ピペリジニル基)が挙げられる。

【0013】
前記式(I)においてXで表されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

【0014】
前記式(I)で示される化合物のうち、前記式(Ia)で示される化合物、例えば、下記の表1に示す化合物番号2の化合物、及び実施例8に記載の化合物番号7~22の化合物は新規化合物である。
前記式(I)で示される化合物のうち、R及びRの合計炭素数が4以上である化合物、例えばR及びRが、メチル基とC3-10-アルキル基、又はエチル基とC2-10-アルキル基である化合物、又はR及びRが、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の5員環又は6員環を形成している化合物であって、Xが塩素原子又はヨウ素原子である化合物が好ましく、Rがメチル基で、RがC4-6-アルキル基である化合物が更に好ましい。

【0015】
また、前記式(I)で示される化合物のうち、下記の表1に示すアモジアキン(amodiaquine)及び化合物番号5の化合物は市販されており、これらの市販品をそのまま、又は必要に応じて精製して本発明の有効成分として用いることができる。

【0016】
前記式(I)で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸)等の有機酸との塩が挙げられる。

【0017】
前記式(I)で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。

【0018】
前記式(I)で示される化合物は、公知の方法、例えば、以下に示すようにして製造することができる。

【0019】
【化3】
JP2018135449A1_000005t.gif
(式中、R、R及びXは前記と同義であり、Acはアセチル基である。)

【0020】
すなわち、エタノール塩酸中、4-アセトアミド-2-(N,N-二置換アミノメチル)フェノール(1)を加熱し、加水分解させた後、4,7-ジハロキノリン(2)と反応させることにより、目的とする化合物(I)を製造することができる。

【0021】
前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、n-ヘキサン-酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0022】
前記の化合物は、抗SFTSV薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

【0023】
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。

【0024】
結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。

【0025】
崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

【0026】
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80等が挙げられる。

【0027】
滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

【0028】
流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。

【0029】
注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式(I)の化合物の注射剤中における割合は、5~50重量%の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。

【0030】
その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。

【0031】
製剤化した抗SFTSV薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、1日1~4回を1週間から3ヶ月の期間、投与することが可能である。

【0032】
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式(I)の化合物の重量として、例えば0.1~1000mg、好ましくは1~500mgを、1日数回に分けて服用することが適当である。

【0033】
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式(I)の化合物の重量として、例えば0.1~1000mg、好ましくは1~500mgを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。

【0034】
また、前記式(I)で示される化合物は、SFTSV感染に対して有効な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。これらは、治療の過程において別々に投与されるか、例えば錠剤、静脈用溶液、又はカプセルのような単一の剤形において、前記式(I)で示される化合物と組み合わせられる。このような他の薬剤としては、例えば、リバビリン、ファビピラビル等が挙げられる。
【実施例】
【0035】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【0036】
[実施例1]培養細胞を用いた患者検体からのSFTSVの分離
(材料と方法)
・患者1:(女性)2013年5月17日発症、5月24日に採取の血清
・患者2:(女性)2013年3月26日発症、4月4日に採取の血清
Vero細胞(70~80%コンフルエント)にサンプルを接種した後、37℃にて2時間インキュベーション後、細胞を洗浄し、新鮮な培養液を加えて3日間培養した。
【実施例】
【0037】
培養上清を採取し、サンプルよりQIAmp Viral RNA Miniキットを用い、RNAを抽出するか、上清をSidestep Lysis and Stabilization Buffer (Agilent)で処理した。
【実施例】
【0038】
抽出したRNAもしくは処理したサンプルについて、SFTSV特異的プライマーを用いたRT-PCR法により増幅し、マイクロチップ電気泳動装置(バイオアナライザー)を用いて、目的の増幅産物を確認した。
【実施例】
【0039】
また、細胞をパラホルムアルデヒド/メタノールで固定後、SFTSV特異的免疫血清を用いて免疫染色を行い、感染細胞を同定した。
【実施例】
【0040】
(結果)
電気泳動の結果を図1に示す。
SFTSV感染Vero細胞(3日後)の顕微鏡写真を図2に、免疫染色写真を図3に示す。
【実施例】
【0041】
[実施例2]抗SFTSV効果
(ウイルス)
患者血清よりVero細胞にて分離したSFTSVを、ヒト肝細胞由来のHuH-7細胞を用いて継代し、その培養上清をアッセイ用のウイルス液とした。ウイルスの感染価はVero細胞を用いた免疫組織染色により、感染細胞のフォーカスを数えることにより定量した。
【実施例】
【0042】
(方法)
Vero細胞をマイクロプレートに播種した(2×10細胞/ウェル)。24時間培養後、種々の濃度の薬剤とウイルスをMOI=0.01にて添加し、37℃で3日間培養した。
【実施例】
【0043】
薬剤の抗SFTSV効果は、細胞をPBSにて1回洗浄後、TaqMan Gene Expression Cells-to-CTTM Kit (Thermo Fisher Scientific Inc.)を用いて、リアルタイムRT-PCRを行い、各ウェルのウイルスRNA量を定量した。
【実施例】
【0044】
薬剤の細胞毒性は、種々の濃度の薬剤を非感染Vero細胞に添加し、3日間培養後に色素法を用いて、生細胞数を定量した。
【実施例】
【0045】
また、リバビリン(Ribavirin)及びファビピラビル(Favipiravir)は、抗SFTSV効果が既に報告されていることから(Tani H, et al., Efficacy of T-705 (favipiravir) in the treatment of infections with lethal severe fever with thrombocytopenia syndrome virus., mSphere 1(1):e00061-15 (2016))、これらを対照薬として用いた。
結果を表1及び図4に示す。
【実施例】
【0046】
【表1】
JP2018135449A1_000006t.gif
EC50:50%有効濃度(SFTSVの増殖を50%抑制する薬剤の濃度)
CC50:50%毒性濃度(宿主細胞の生細胞数を50%減少させる薬剤の濃度)
薬剤1~4のデータは3回の実験の平均値とSD値、薬剤5、6のデータは1回の実験結果である。
【実施例】
【0047】
表1及び図4から、アモジアキン及びその誘導体、並びにリバビリン及びファビピラビルが抗SFTSV効果を有することがわかる。
【実施例】
【0048】
前記薬剤のうち、アモジアキン、リバビリン及びファビピラビルは市販品を用いた。
また、アモジアキン誘導体は以下のようにして合成した。
【実施例】
【0049】
[実施例3]
化合物2:4-(7-フルオロキノリン-4-イルアミノ)-2-ジエチルアミノメチルフェノールの合成
【化4】
JP2018135449A1_000007t.gif
表題化合物の合成スキームを以下に示す。スキーム中、「reflux」は還流を意味する。
【実施例】
【0050】
【化5】
JP2018135449A1_000008t.gif
【実施例】
【0051】
4-アセトアミドフェノール(2a)(858.6mg,5.68mmol)と37%ホルムアルデヒド(848μL,8.52mmol)の混合物をエタノール(5mL)で溶解させ、続いてジエチルアミン(881μl,8.52mmol)を加え、約12時間還流させた。減圧下溶媒を留去して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:1)で分離精製し、白色結晶としてN-[3-{(ジエチルアミノ)メチル}-4-ヒドロキシフェニル]アセトアミド(2b)(871.2mg,3.69mmol,収率65%)を得た。次いで、N-[3-{(ジエチルアミノ)メチル}-4-ヒドロキシフェニル]アセトアミド(2b)(133.6mg,0.50mmol)と4-クロロ-7-フルオロキノリン(95.3mg,0.53mmol)の混合物をエタノール(5mL)で溶解させ、約6時間還流させた。反応液の温度を0℃に調整し、撹拌しながら2%アンモニア水(約5mL)を加え、析出した結晶を桐山ロートで分取した。得られた粗結晶をメタノールで再結晶することにより、表題化合物(2)(108.5mg,0.32mmol,収率64%)を灰色粉末として得た。得られた化合物についてH及び13C NMRスペクトル、高分解能質量分析スペクトル(HRMS)並びに融点(mp)を測定した結果を以下に示す。
【実施例】
【0052】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J 5.6, quinoline-H), 7.89 (1H, m, quinoline-H), 7.63 (1H, m, quinoline-H), 7.25 (1H, m, quinoline-H), 7.09 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.93 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.60 (1H, brs, Ar-OH), 6.59 (1H, d, J 5.6, quinoline-H), 3.78 (2H, s, ArCH2N), 2.65 (4H, q, J 7.2, NCH2CH3), 1.14 (6H, t, J 7.2, NCH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 163.1 (d, J 248), 156.7, 151.9, 150.1 (d, J 12), 149.6, 129.9, 125.6, 125.3, 123.3, 121.7 (d, J 10), 117.2, 115.9, 115.0 (d, J 25), 113.4 (d, J 20), 100.8, 56.8, 50.8, 46.5, 11.2; HRMS (ESI) Calcd for C20H23FN3O+ [M+H]+: 340.18197. Found 340.18174; mp: 185.5-186.7℃.
【実施例】
【0053】
[実施例4]
化合物3:4-(7-ブロモキノリン-4-イルアミノ)-2-ジエチルアミノメチルフェノールの合成
【化6】
JP2018135449A1_000009t.gif
【実施例】
【0054】
実施例3と同様の手順に従い、4-クロロ-7-フルオロキノリン(95.3mg,0.53mmol)を4-クロロ-7-ブロモキノリン(126.5mg,0.53mmol)に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物(144.2mg,0.36mmol,収率72%)を褐色粉末として得た。得られた化合物についてH及び13C NMRスペクトル、高分解能質量分析スペクトル(HRMS)並びに融点(mp)を測定した結果を以下に示す。
【実施例】
【0055】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.18 (1H, d, J 2.4, quinoline-H), 7.75 (1H, d, J 8.8, quinoline-H), 7.56 (1H, dd, J 8.8 and 2.4, quinoline-H), 7.08 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.92 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.64 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 6.57 (1H, brs, Ar-OH), 3.79 (2H, s, ArCH2N), 2.66 (4H, q, J 7.2, NCH2CH3), 1.14 (6H, t, J 7.2, NCH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.7, 151.8, 149.6, 149.5, 132.1, 129.9, 128.3, 125.6, 125.3, 123.4, 121.0, 117.7, 117.1, 101.4, 56.8, 50.9, 46.4, 11.2; HRMS (ESI) Calcd for C20H23BrN3O+ [M+H]+: 400.10190. Found 400.10155; mp: 194.3-195.8℃.
【実施例】
【0056】
[実施例5]
化合物4:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-ジエチルアミノメチルフェノールの合成
【化7】
JP2018135449A1_000010t.gif
【実施例】
【0057】
実施例3と同様の手順に従い、4-クロロ-7-フルオロキノリン(95.3mg,0.53mmol)を4-クロロ-7-ヨードキノリン(91.0mg,0.32mmol)に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物(125.2mg,0.28mmol,収率93%)を灰色粉末として得た。得られた化合物についてH及び13C NMRスペクトル、高分解能質量分析スペクトル(HRMS)並びに融点(mp)を測定した結果を以下に示す。
【実施例】
【0058】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.42 (1H, d, J 1.2, quinoline-H), 7.72 (1H, dd, J 8.8 and 1.2, quinoline-H), 7.60 (1H, d, J 8.8, quinoline-H), 7.08 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.92 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.64 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 6.55 (1H, brs, Ar-OH), 3.78 (2H, s, ArCH2N), 2.65 (4H, q, J 7.2, NCH2CH3), 1.14 (6H, t, J 7.2, NCH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.7, 151.5, 149.8, 149.4, 138.8, 133.5, 129.8, 125.5, 125.3, 123.4, 120.8, 118.1, 117.2, 101.5, 95.3, 56.8, 46.4, 11.2; HRMS (ESI) Calcd for C20H23IN3O+ [M+H]+: 448.08803. Found 448.08638; mp: 189.7-190.4℃.
【実施例】
【0059】
[実施例6]
化合物5:4-(7-クロロキノリン-4-イルアミノ)-2-(1-ピロリジニルメチル)フェノールの合成
【化8】
JP2018135449A1_000011t.gif
【実施例】
【0060】
実施例3と同様の手順に従い、ジエチルアミン(881μl,8.52mmol)をピロリジン(705μl,8.52mmol)に置き換え、4-クロロ-7-フルオロキノリン(95.3mg,0.53mmol)を4,7-ジクロロキノリン(614.4mg,3.10mmol)に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物(402.8mg,1.13mmol,収率40%)を褐色固体として得た。得られた化合物についてH及び13C NMRスペクトル、高分解能質量分析スペクトル(HRMS)並びに融点(mp)を測定した結果を以下に示す。
【実施例】
【0061】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.00 (1H, d, J 2.0, quinoline-H), 7.86 (1H, d, J 8.4, quinoline-H), 7.42 (1H, dd, J 8.4 and 2.0, quinoline-H), 7.10 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.95 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.87 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.71 (1H, brs, Ar-OH), 6.63 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 3.84 (2H, s, ArCH2N), 2.68 (4H, m, pyrrolidinyl-H), 1.88 (4H, m, pyrrolidinyl-H); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.5, 151.5, 149.5, 149.1, 135.3, 129.7, 128.6, 125.8, 125.6, 124.8, 123.7, 121.1, 117.3, 117.1, 101.3, 58.6, 53.6, 23.7; HRMS (ESI) Calcd for C20H21ClN3O+ [M+H]+: 354.13677. Found 354.13608; mp: 188.8-190.0℃.
【実施例】
【0062】
[実施例7]
化合物6:4-(7-クロロキノリン-4-イルアミノ)-2-ジプロピルアミノメチルフェノールの合成
【化9】
JP2018135449A1_000012t.gif
【実施例】
【0063】
実施例3と同様の手順に従い、ジエチルアミン(881μl,8.52mmol)をジプロピルアミン(1168μl,8.52mmol)に置き換え、4-クロロ-7-フルオロキノリン(95.3mg,0.53mmol)を4,7-ジクロロキノリン(614.4mg,3.10mmol)に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物(529.8mg,1.38mmol,収率46%)を淡黄色固体として得た。得られた化合物についてH及び13C NMRスペクトル、高分解能質量分析スペクトル(HRMS)並びに融点(mp)を測定した結果を以下に示す。
【実施例】
【0064】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.48 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.00 (1H, d, J 2.4, quinoline-H), 7.82 (1H, d, J 8.8, quinoline-H), 7.42 (1H, dd, J 8.8 and 2.4, quinoline-H), 7.09 (1H, dd, J 8.4 and 2.0, Ar-H), 6.92 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.63 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 6.57 (1H, brs, Ar-OH), 3.77 (2H, s, ArCH2N), 2.51 (4H, m, NCH2CH2CH3), 1.56 (4H, m, NCH2CH2CH3), 0.92 (6H, t, J 7.2, NCH2CH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.6, 152.0, 149.6, 149.3, 135.1, 129.9, 129.0, 125.7, 125.5, 125.3, 123.5, 121.0, 117.4, 117.1, 101.4, 58.1, 55.5, 19.5, 11.8; HRMS (ESI) Calcd for C22H27ClN3O+ [M+H]+: 384.18372. Found 384.18302; mp: 163.2-164.3℃.
【実施例】
【0065】
[実施例8]各種アモジアキン誘導体の合成
実施例3~7と同様と同様にして以下のアモジアキン誘導体を合成した。
化合物7:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-ジメチルアミノメチルフェノール
化合物8:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-エチルメチルアミノメチルフェノール
化合物9:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-イソプロピルメチルアミノメチルフェノール
化合物10:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-tert-ブチルメチルアミノメチルフェノール
化合物11:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-メチルプロピルアミノメチルフェノール
化合物12:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-ブチルメチルアミノメチルフェノール
化合物13:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-メチルペンチルアミノメチルフェノール
化合物14:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-ヘキシルメチルアミノメチルフェノール
化合物15:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-メチルオクチルアミノメチルフェノール
化合物16:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノメチルフェノール
化合物17:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-エチルプロピルアミノメチルフェノール
化合物18:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-エチルブチルアミノメチルフェノール
化合物19:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-(1-ピロリジニルメチル)フェノール
化合物20:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-(1-ピペリジニルメチル)フェノール
化合物21:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-(4-モルホリニルメチル)フェノール
化合物22:4-(7-ヨードキノリン-4-イルアミノ)-2-(4-チアモルホリニルメチル)フェノール
【化10】
JP2018135449A1_000013t.gif
【実施例】
【0066】
[実施例9]抗SFTSV効果
実施例8に記載のアモジアキン誘導体について、実施例2と同様の方法にてそれらの抗SFTSV効果と細胞毒性を調べた。
薬剤の濃度を全て10μMに固定して行ったスクリーニング試験の結果を図5に示した。図5において、縦軸のPercent of controlは薬剤を加えない場合のSFTSVの増殖を100%としたときの割合を示す。
前記のスクリーニング試験において特に優れた活性を示した化合物番号12~14の化合物について、抗SFTSV効果と細胞毒性を調べた結果を表2に示す。
【実施例】
【0067】
【表2】
JP2018135449A1_000014t.gif
図面
【図1】
0
【図2】
1
【図3】
2
【図4】
3
【図5】
4