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ANTI-S100A8/A9 ANTIBODY AND USE THEREOF

Foreign code F200010011
File No. (S2018-0580-N0)
Posted date Jan 30, 2020
Country WIPO
International application number 2019JP016100
International publication number WO 2019208290
Date of international filing Apr 15, 2019
Date of international publication Oct 31, 2019
Priority data
  • P2018-087576 (Apr 27, 2018) JP
Title ANTI-S100A8/A9 ANTIBODY AND USE THEREOF
Abstract Provided is a substance capable of effectively inhibiting cancer metastasis or a medicinal composition effectively acting on an inflammatory disease. The medicinal composition, which comprises an antibody having an antigen binding activity to a S100A8/A9 heterodimer or an antibody fragment thereof as an active ingredient, blocks interaction between S100A8/A9 and receptors thereof and thus strongly inhibits cancer metastasis both in vitro and in vivo or ameliorates inflammation. Namely, the anti-S100A8/A9 antibody or an antibody fragment thereof has an effect of blocking the interaction between S100A8/A9 and the receptors thereof and thus can strongly inhibit cancer metastasis or ameliorate inflammation.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
The transition control of a malignant tumor, cancer to overcome the problem of the core directly but, from the viewpoint of controlling the transfer of the development of therapeutics is still not large.
S100 Species-specific proteins are expressed, EF-hand calcium-binding having one of the 2 protein, 20 up to now been confirmed by the sub-family of the type. S100 Calcium binding protein 1 family S100A8(MRP8,calgranulin A) and one, and usually co S100A9(MRP14,calgranulin B). S100A8/A9 complex during inflammation (Calprotectin), rheumatoid arthritis and the accumulated fluid (RA), cystic fibrosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, allergic dermatitis, such as infection of human chronic inflammatory diseases believed to be involved in the development.
S100A8/A9 complex, e.g. a secreted from the lung, cancer of the remote function to attract, the growth of cancer cells and suitable for fixing an immunosuppressive has a function to create the environment of the lung. (Soil signal) emitted from the S100A8/A9 complex organ cancer cell group on the side of the relationship between the S100A8/A9 receptor (Soil sensor), a transition control mechanism is important in cancer, the discovery of the S100A8/A9 receptor has been reported (Non-Patent Document 1-4). S100A8/A9 receptor as a group, (purine encoding) EMMPRIN, NPTN α (neuroplastin-α), such as NPTN β, MCAM(M-cell adhesion molecule), ALCAM is known. These receptors are expressed in the cancer cells, cancer cells of the S100A8/A9 signal are caught and a function to cause the transition.
S100A8/A9 receptors, encoded by inhibiting the binding purine with attention paid to a cancer or chronic inflammation inhibitor report for the screening methods of the metastatic agents (Patent Document 1). In Patent Document 1, encoded the receptor of the purine and particularly S100A9 is shown, as a result of screening, wormwood extract, japanese crested ibis extract, nettle extract the encoded data S100A9 such as to inhibit the binding of the purines disclosed. S100A8/A9 receptors, cell proliferation by inhibiting the binding NPTN attention is paid to the suppression of the report for the screening method (Patent Document 2). Patent Document 2 is, as a result of screening, wormwood extract, licorice extract, ginseng NPTN the like and inhibiting the binding of S100A8 is disclosed. S100 Inhibitor is a compound, cancer, autoimmune diseases, and neurodegenerative diseases such as inflammatory disease is useful for the treatment (Patent Document 3) have been reported. In addition, S100A9 is useful as a biomarker of inflammatory bowel disease have been reported as well (Patent Document 4).
With S100A9 polyclonal antibodies, immunosuppressive state of an organ cancer metastasis may be useful as the destination image (non-patent document 5), in vitro experiments in breast cancer cells and inhibit the migration of a report (Non-Patent Document 6). Further S100A8 polyclonal antibody, a polyclonal antibody is a polyclonal antibody combination of S100A8 S100A9, in in vivo experiments using a mouse from the tail vein of the cancer cells administered to the lungs and to suppress the transition of a report (Non-Patent Document 7). S100 Family is as described above, cancer metastasis and related to, and/or S100A9 and S100A8 binding to a receptor is suppressed, inhibition of cancer and chronic inflammation would inhibit the transfer. However, used in the above non-patent document 5-7 S100A8 S100A9 or a polyclonal antibody is a polyclonal antibody, antigen S100A9 and S100A8 respectively as in the above-mentioned is made, the reactivity of the heterodimer S100A8/A9 (antigen binding activity) and is completely unknown.
Is the non-patent document 8, to prepare a heterodimer S100A8/A9, the disclosure of which is to be purified. Malignant tumors more effectively inhibiting the development of drugs that may be desired.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
S100A8及びS100A9のヘテロダイマーに対して抗原結合活性を有する抗体又はその抗体断片を有効成分として含む医薬組成物。

[請求項2]
抗体又はその抗体断片が、以下の(i)~(iii)より選択されるいずれかに対し、中和能を有する、請求項1に記載の医薬組成物:
(i)S100A8及びS100A9のヘテロダイマー;
(ii)S100A8及びS100A9のヘテロダイマーとS100A8モノマー;
(iii)S100A8及びS100A9のヘテロダイマーとS100A9モノマー。

[請求項3]
抗体又はその抗体断片が、モノクローナル抗体である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。

[請求項4]
モノクローナル抗体のサブクラスが、IgG 1、IgG 2 、IgG 3及びIgG 4より選択されるいずれかである、請求項3に記載の医薬組成物。

[請求項5]
抗体が、重鎖可変領域1(CDR H1)、重鎖可変領域2(CDR H2)及び重鎖可変領域3(CDR H3)を含む重鎖可変領域と、軽鎖可変領域1(CDR L1)、軽鎖可変領域2(CDR L2)及び軽鎖可変領域3(CDR L3)を含む軽鎖可変領域を含み、
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号7、配列番号10、配列番号13、配列番号16又は配列番号19に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号7、10、13、16又は19それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号8、配列番号11、配列番号14、配列番号17又は配列番号20に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号8、11、14、17又は20それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号9、配列番号12、配列番号15、配列番号18又は配列番号21に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号9、12、15、18又は21それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号22、配列番号25、配列番号28、配列番号31又は配列番号34に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号22、25、28、31又は34それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号23、配列番号26、配列番号29、配列番号32又は配列番号35に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号23、26、29、32又は35それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号24、配列番号27、配列番号30、配列番号33又は配列番号36に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号24、27、30、33又は36それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、抗体又はその抗体断片を有効成分として含む、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。

[請求項6]
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号7、あるいは配列番号7に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号8、あるいは配列番号8に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号9、あるいは配列番号9に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号22、あるいは配列番号22に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号23、あるいは配列番号23に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号24、あるいは配列番号24に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

[請求項7]
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号10、あるいは配列番号10に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号11、あるいは配列番号11に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号12、あるいは配列番号12に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号25、あるいは配列番号25に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号26、あるいは配列番号26に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号27、あるいは配列番号27に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

[請求項8]
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号13、あるいは配列番号13に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号14、あるいは配列番号14に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号15、あるいは配列番号15に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号28、あるいは配列番号28に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号29、あるいは配列番号29に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号30、あるいは配列番号30に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

[請求項9]
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号16、あるいは配列番号16に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号17、あるいは配列番号17に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号18、あるいは配列番号18に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号31、あるいは配列番号31に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号32、あるいは配列番号32に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号33、あるいは配列番号33に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

[請求項10]
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号19、あるいは配列番号19に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号20、あるいは配列番号20に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号21、あるいは配列番号21に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号34、あるいは配列番号34に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号35、あるいは配列番号35に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号36、あるいは配列番号36に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

[請求項11]
医薬組成物が、抗がん剤又は抗炎症剤である、請求項1~10のいずれかに記載の医薬組成物。

[請求項12]
抗がん剤が、がんの転移抑制剤及び/又はがんの治療剤である、請求項11に記載の医薬組成物。

[請求項13]
抗がん剤の対象となるがんが、皮膚がん、肺がん、胃がん、大腸がん、膵臓がん、肝臓がん、肺がん、腎がん、乳がん、子宮がん、胆管がん、食道がん、咽頭がん、胆道がん、膀胱がん、血液がん、リンパ腫、卵巣がん、前立腺がん、脳腫瘍、及び甲状腺がんから選択される1種又は複数種のがんである、請求項11又は12に記載の医薬組成物。

[請求項14]
抗炎症剤の対象となる炎症性疾患が、肺線維症、肺障害(急性肺障害、慢性肺障害を含む)、全身性炎症反応症候群、慢性閉塞性肺疾患、老年性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、炎症性関節炎、反応性関節炎、ぶどう膜炎関連関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、炎症性腸疾患、スキンストレス、膵島炎、腎炎(糸球体腎炎、腎盂腎炎を含む)、嚢胞性線維症、歯周炎、子宮頸管炎、腹膜炎、癌性腹膜炎、糖尿病性血管障害、感染症、心血管疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、肺炎(間質性肺炎、特発性器質化肺炎を含む)、肺結核、肺非結核性抗酸菌症、肺真菌症、膿胸、子宮内膜炎、子宮筋層炎、付属器炎、卵管卵巣膿瘍、骨盤腹膜炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、食道炎、胃食道逆流症、食道潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ストレス性潰瘍、ステロイド潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎、感染性腸炎、急性大腸炎、虫垂炎、慢性腸炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、虚血性大腸炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性胆のう炎、慢性胆のう炎、胆管炎、肝炎、膠原病、粘膜障害、小腸粘膜障害、及び分類不能脊椎関節炎、敗血症、脳虚血梗塞、脳梗塞、脳外傷、脳外科手術に伴う脳損傷、脊髄損傷、動脈硬化症、急性呼吸窮迫症候群、出血性ショックによる肺障害、多臓器不全、神経因性疼痛、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、火傷、多発外傷、特発性間質性肺線維症、てんかん症、けいれん重積病、ウイルス脳炎、インフルエンザ脳症、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫、外科手術後臓器障害、放射線治療後臓器障害、ネフローゼ症候群、急性腎障害、臓器移植後急性・慢性拒絶反応、SLE、関節リウマチ、ベーチェット病、心筋炎、心内膜炎、虚血再灌流障害、心筋梗塞、うっ血性心不全、脂肪組織炎症、好中球性皮膚症、スウィート病、及びスティーブン・ジョンソン症候群から選択される1種又は複数種の炎症性疾患である、請求項11に記載の医薬組成物。

[請求項15]
請求項1~14のいずれかに記載の医薬組成物に有効成分として含まれる抗体又はその抗体断片。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • OKAYAMA UNIVERSITY
  • NIIGATA UNIVERSITY
  • GUNMA UNIVERSITY
  • KAWASAKI GAKUEN EDUCATIONAL FOUNDATION
  • Inventor
  • SAKAGUCHI, Masakiyo
  • TOYOOKA, Shin-ichi
  • TOMIDA, Shuta
  • SHIEN, Kazuhiko
  • SATO, Hiroki
  • KINOSHITA, Rie
  • FUTAMI Junichiro
  • ARAKI, Kota
  • OKAZAKI, Mikio
  • KONDO, Eisaku
  • INOUE, Yusuke
  • YAMAUCHI, Akira
IPC(International Patent Classification)

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