Top > Search of International Patents > β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND PRECURSOR, β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND, REACTION INHIBITOR, AND MEDICINE INCLUDING SAME, AND REACTION INHIBITION METHOD

β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND PRECURSOR, β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND, REACTION INHIBITOR, AND MEDICINE INCLUDING SAME, AND REACTION INHIBITION METHOD

Foreign code F200010027
File No. J1036-01WO
Posted date Jan 30, 2020
Country WIPO
International application number 2019JP009213
International publication number WO 2019172394
Date of international filing Mar 8, 2019
Date of international publication Sep 12, 2019
Priority data
  • P2018-043329 (Mar 9, 2018) JP
Title β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND PRECURSOR, β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND, REACTION INHIBITOR, AND MEDICINE INCLUDING SAME, AND REACTION INHIBITION METHOD
Abstract A β-modified phosphoric acid compound precursor having the partial structure represented by formula 1A in the molecule thereof. A medicine and a reaction inhibitor containing the β-modified phosphoric acid compound precursor. (In the formula: A1 represents -SR1, -S-S-R1, -SeR1, or -X (where X is a halogen selected from fluorine, chlorine, bromine, and iodine), and R1 is hydrogen, a C1-20 alkyl group, or the like; L1 represents hydrogen, a C1-20 alkyl group, or the like, and L2 represents a C1-20 alkyl group or the like; L1 and L2 may be bonded to each other to form a 4 to 6-membered ring structure; L1 and L2 each may have a substituent; and * is a bond which is phosphorylated to bond to a phosphate group.)
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Phosphorylation, important biological reactions and processes, a variety of in vivo phosphorylation reaction is performed. For example, in the replication of DNA, DNA polymerase DNA phosphorylation reaction is performed. DNA polymerase, primer sequences as a starting point, single-stranded DNA as a template that is complementary to the four deoxynucleotide triphosphates (dNTP) to the 3 'end can be associated in series, 3'→5 ' extending in the direction of the complementary strand DNA. In the reactions, DNA polymerase, dNTP three phosphoric acid phosphoric acid group is one of the 2 phosphorylated one phosphate group 1 and remains in the 3' terminus of the hydroxyl group at position 3 of the sugar (deokirishibosu) (hydroxyl group) binding. As a result, 3' phosphorylated saccharide may end, extension of the complementary strand DNA. Polymerase, DNA replication and transcription and involved in, such as cancer or viral diseases caused by the therapeutic agent may be an important factor in the target protein.
Also, mevalonate, terpenoid or compound involved in the synthesis of steroid. Mevalonate, the mevalonate kinase ATP as a substrate phosphorylated by 5-and with a nucleic acid, such as cholesterol are converted by the subsequent processes. Mevalonate, an important therapeutic agents such as hyperlipidemia also known as a target material.
In this way, in reaction to the phosphorylation is an important, and the subsequent reaction can be inhibited efficiently specifically, to provide a method for the treatment of various diseases can be potentially possible. However, in the prior art, due to the phosphorylation reaction selectively and efficiently inhibiting the biological reaction is insufficient.
For example, Patent Document 1 is, as an inhibitor of DNA polymerase acyclovir is disclosed. Acyclovir, phosphorylation and one of the virus in the host (the human) three phosphorylation, DNA polymerase reaction, of the stretch 3' may be coupled to a terminal side, viral DNA polymerase to onsisting.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
 リン酸化反応によりリン酸化されるβ修飾リン酸化合物前駆体であって、下記式1Aで示される部分構造を分子内に有することを特徴とするβ修飾リン酸化合物前駆体。
[化1]
(省略)
(ここで、A 1は-SR 1、-S-S-R 1、-SeR 1、又は-X(ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択されるハロゲンを意味する)を示し、R 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基である。L 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基を示し、L 2は炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基を示す。L 1とL 2は互いに連結して4~6員の環構造を形成してもよく、環構造は炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1種類以上の元素で構成される。L 1及びL 2は、それぞれヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アリール基、炭素数15~30の飽和脂肪酸及び/又は不飽和脂肪酸を1以上含むリン脂質、モノリン酸基、ジリン酸基、又はトリリン酸基、及び塩基(ここで、塩基はアデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、N-メチルアデニン、N-ベンゾイルアデニン、2-メチルチオアデニン、2-アミノアデニン、7-メチルグアニン、N-イソブチリルグアニン、5-フルオロシトシン、5-ブロモシトシン、5-メチルシトシン、4-N-メチルシトシン、4-N,N-ジメチルシトシン、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、又は5,6-ジヒドロウラシルを意味する)から選択される1又は2以上の置換基を有していてもよい。*はリン酸化を受けてリン酸基が結合する結合手であり、リン酸化前においては水素又はリン酸基以外の置換基が結合していることを意味する。)

[請求項2]
 下記式2Aで示されるヌクレオシド誘導体又は該ヌクレオシド誘導体を3’末端に有する核酸であることを特徴とする請求項1に記載のβ修飾リン酸化合物前駆体。
[化2]
(省略)
(ここで、A 1は-SR 1、-S-S-R 1、-SeR 1、又は-X(ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲンを意味する)を示し、R 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基である。L 3は水素、又は下記式2Dで示されるモノリン酸基、ジリン酸基、又はトリリン酸基である。
[化3]
(省略)
(ここで、nは1~3の整数を示す。Z 1は、ヒドロキシル基、又はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン若しくはプロリンのメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、ベンジルエステル若しくはフェニルエステルである。Z 2は、水素、炭素数1~4のアルキル基、ハロゲン、又はフェニル基である。nが2以上の場合においてそれぞれのZ 1は同一又は異なっていてもよい。)
 Bはアデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、N-メチルアデニン、N-ベンゾイルアデニン、2-メチルチオアデニン、2-アミノアデニン、7-メチルグアニン、N-イソブチリルグアニン、5-フルオロシトシン、5-ブロモシトシン、5-メチルシトシン、4-N-メチルシトシン、4-N,N-ジメチルシトシン、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、又は5,6-ジヒドロウラシルから選択される塩基である。*はリン酸化を受けてリン酸基が結合する結合手であり、リン酸化前においては水素又はリン酸基以外の置換基が結合していることを意味する。)

[請求項3]
 下記式3Aで示されるメバロン酸誘導体であることを特徴とする請求項1に記載のβ修飾リン酸化合物前駆体。
[化4]
(省略)
(ここで、A 1は-SR 1、-S-S-R 1、-SeR 1、又は-X(ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲンを意味する)を示し、R 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基である。)

[請求項4]
 下記式4Aで示されるホスファチジルイノシトール誘導体であることを特徴とする請求項1に記載のβ修飾リン酸化合物前駆体。
[化5]
(省略)
(ここで、A 1は-SR 1、-S-S-R 1、-SeR 1、又は-X(ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲンを意味する)を示し、R 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基である。R 3はアラキドン酸、リノール酸、及びリノレン酸から選択される不飽和脂肪酸であり、R 4はステアリン酸、パルミチン酸から選択される飽和脂肪酸である。)

[請求項5]
 下記式1Bで示される部分構造を分子内に有することを特徴とするβ修飾リン酸化合物。
[化6]
(省略)
(ここで、A 1は-SR 1、-S-S-R 1、-SeR 1、又は-X(ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択されるハロゲンを意味する)を示し、R 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、炭素数1~20のアルケニル基から選択される。L 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基を示し、L 2は炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基を示す。L 1とL 2は互いに連結して4~6員の環構造を形成してもよく、環構造は炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1種類以上の元素で構成される。L 1及びL 2は、それぞれヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アリール基、炭素数15~30の飽和脂肪酸及び/又は不飽和脂肪酸を1以上含むリン脂質、モノリン酸基、ジリン酸基、又はトリリン酸基、及び塩基(ここで、塩基はアデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、N-メチルアデニン、N-ベンゾイルアデニン、2-メチルチオアデニン、2-アミノアデニン、7-メチルグアニン、N-イソブチリルグアニン、5-フルオロシトシン、5-ブロモシトシン、5-メチルシトシン、4-N-メチルシトシン、4-N,N-ジメチルシトシン、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、又は5,6-ジヒドロウラシルを意味する)から選択される1又は2以上の置換基を有していてもよい。)

[請求項6]
 下記式2Bで示されるヌクレオシド誘導体又は該ヌクレオシド誘導体を3’末端に有する核酸であることを特徴とする請求項5に記載のβ修飾リン酸化合物。
[化7]
(省略)
(ここで、A 1は-SR 1、-S-S-R 1、-SeR 1、又は-X(ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲンを意味する)を示し、R 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基である。L 3は水素、又は下記式2Dで示されるモノリン酸基、ジリン酸基、又はトリリン酸基である。
[化8]
(省略)
(ここで、nは1~3の整数を示す。Z 1は、ヒドロキシル基、又はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン若しくはプロリンのメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、ベンジルエステル若しくはフェニルエステルである。Z 2は、水素、炭素数1~4のアルキル基、ハロゲン、又はフェニル基である。nが2以上の場合においてそれぞれのZ 1は同一又は異なっていてもよい。)
 Bはアデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、N-メチルアデニン、N-ベンゾイルアデニン、2-メチルチオアデニン、2-アミノアデニン、7-メチルグアニン、N-イソブチリルグアニン、5-フルオロシトシン、5-ブロモシトシン、5-メチルシトシン、4-N-メチルシトシン、4-N,N-ジメチルシトシン、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、又は5,6-ジヒドロウラシルから選択される塩基である。)

[請求項7]
 リン酸化を伴う反応におけるリン酸化後の反応の進行を阻害する反応阻害剤であって、請求項1~4のいずれか1項に記載のβ修飾リン酸化合物前駆体を含有することを特徴とする反応阻害剤。

[請求項8]
 前記β修飾リン酸化合物前駆体が前記式2Aで示されるヌクレオシド誘導体又は該ヌクレオシド誘導体を3’末端に有する核酸であり、DNAポリメラーゼの反応を阻害することを特徴とする請求項7に記載の反応阻害剤。

[請求項9]
 請求項7に記載の反応阻害剤を含有することを特徴とする医薬。

[請求項10]
 請求項7に記載の反応阻害剤によってリン酸化を伴う反応におけるリン酸化後の反応の進行を阻害する反応阻害方法であって、
 前記式1Aで示されるβ修飾リン酸化合物前駆体を用意する工程と、
 前記β修飾リン酸化合物前駆体をリン酸化して前記式1Bで示されるβ修飾リン酸化合物を生成させるとともに、前記β修飾リン酸化合物を部分開裂させて下記式1Cで示される活性種を生成させる工程と、
[化9]
(省略)
(ここで、A 2は-S-、-S (R 1)-、-S (S-R 1)-、-Se (R 1)-、又は-X -(ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択されるハロゲンを意味する)を示し、R 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基である。L 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基を示し、L 2は炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基を示す。L 1とL 2は互いに連結して4~6員の環構造を形成してもよく、環構造は炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1種類以上の元素で構成される。L 1及びL 2は、それぞれヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、アリール基、炭素数15~30の飽和脂肪酸及び/又は不飽和脂肪酸を1以上含むリン脂質、モノリン酸基、ジリン酸基、又はトリリン酸基、及び塩基(ここで、塩基はアデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、N-メチルアデニン、N-ベンゾイルアデニン、2-メチルチオアデニン、2-アミノアデニン、7-メチルグアニン、N-イソブチリルグアニン、5-フルオロシトシン、5-ブロモシトシン、5-メチルシトシン、4-N-メチルシトシン、4-N,N-ジメチルシトシン、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、又は5,6-ジヒドロウラシルを意味する)から選択される1又は2以上の置換基を有していてもよい。)
を備えることを特徴とする反応阻害方法。

[請求項11]
 前記β修飾リン酸化合物前駆体は前記式2Aで示される化合物であり、
 前記β修飾リン酸化合物は前記式2Bで示される化合物であり、
 前記活性種は下記式2Cで示される化合物であることを特徴とする請求項9に記載の反応阻害方法。
[化10]
(省略)
(ここで、A 2は-S-、-S (R 1)-、-S (S-R 1)-、-Se (R 1)-、又は-X -(ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択されるハロゲンを意味する)を示し、R 1は水素、炭素数1~20のアルキル基、炭素数1~20のアリール基、又は炭素数1~20のアルケニル基である。L 3は水素、又は下記式2Dで示されるモノリン酸基、ジリン酸基、又はトリリン酸基である。
[化11]
(省略)
(ここで、nは1~3の整数を示す。Z 1は、ヒドロキシル基、又はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン若しくはプロリンのメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、ベンジルエステル若しくはフェニルエステルである。Z 2は、水素、炭素数1~4のアルキル基、ハロゲン、又はフェニル基である。nが2以上の場合においてそれぞれのZ 1は同一又は異なっていてもよい。)
 Bはアデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、N-メチルアデニン、N-ベンゾイルアデニン、2-メチルチオアデニン、2-アミノアデニン、7-メチルグアニン、N-イソブチリルグアニン、5-フルオロシトシン、5-ブロモシトシン、5-メチルシトシン、4-N-メチルシトシン、4-N,N-ジメチルシトシン、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、又は5,6-ジヒドロウラシルから選択される塩基である。)
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • JAPAN SCIENCE AND TECHNOLOGY AGENCY
  • Inventor
  • ABE,Hiroshi
  • KIMURA Yasuaki
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
Please contact us by E-mail or facsimile if you have any interests on this patent.

PAGE TOP

close
close
close
close
close
close