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METHOD FOR SUPPRESSING FREEZING DAMAGE AND COMPOSITION FOR PREVENTING FREEZING DAMAGE

Foreign code F200010044
File No. 6240
Posted date May 14, 2020
Country WIPO
International application number 2019JP020757
International publication number WO 2019225753
Date of international filing May 24, 2019
Date of international publication Nov 28, 2019
Priority data
  • P2018-100759 (May 25, 2018) JP
Title METHOD FOR SUPPRESSING FREEZING DAMAGE AND COMPOSITION FOR PREVENTING FREEZING DAMAGE
Abstract Provided are a method capable of suppressing freezing damage even when biological materials such as organs are stored at low temperature for extended periods, and a composition for preventing freezing damage. The present invention pertains to a method for suppressing freezing damage to biological materials, the method including inhibiting the sphingosine-1-phosphate (S1P) signaling pathway of the biological material, and a composition for preventing freezing damage that contains, as an active ingredient, a substance that inhibits the S1P signaling pathway.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Heart, lung, liver, pancreas, kidney and organ failure or decompensated such as the small intestine by a malignant tumor, organ transplantation patient in addition to the improvement of the prognosis and many are not expected to. Most medical implant has been performed in North America, 5 million people each year of the registered person is an organ transplantation of standby, the actual medical implant which is to be obtained is less than 10%. Further each year of the patient organ decompensated die is greater than that of the 70 million people, patients who die standby is not registered in the user adaptive implantation and potentially be inferred.
The greatest cause of the shortage of donors and the absolute lack of the brain death donor undoubtedly is not so, the selection of a donor organ tissue other than the access time to the goodness of fit and the like are taken into consideration, the highest priority match in spite of the recipient, the storage time exceeds the upper limit of such a situation by deterioration in the state of the organ the organ to be discarded and, the extension line of the storage time is not wasted for donor shortages of the method is effective is not correct. In particular the heart or lungs may be stored in a short time and the number of time, and the extracted organ discard ratio exceeds 70%. Stored in the study of organ is carried out in many countries, 20 years or more without changing the standard methods used in the cold storage and organ protection solution (Patent Document 1 and 2), each organ to withstand cold storage and the storage time of the time limit.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
 生体材料のスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)を介したシグナル伝達系を阻害することを含む、生体材料の冷障害抑制方法。

[請求項2]
 前記シグナル伝達系の阻害は、前記生体材料をS1Pのシグナル伝達系を阻害する物質と接触させることを含む、請求項1記載の冷障害抑制方法。

[請求項3]
 前記S1Pのシグナル伝達系を阻害する物質は、S1P受容体(S1PR)阻害化合物及びスフィンゴシンキナーゼ(SPHK)阻害化合物からなる群から選択される、請求項2記載の冷障害抑制方法。

[請求項4]
 前記生体材料を低温保存することを含み、
 前記シグナル伝達系の阻害は、低温保存前又は低温保存開始と同時に行うことを含む、請求項1から3のいずれかに記載の冷障害抑制方法。

[請求項5]
 下記式(I):
[化1]
(省略)
で表される化合物、
 下記式(I’):
[化2]
(省略)
で表される化合物、又はそれらの製薬上許容される塩と、生体材料とを接触させることを含む、生体材料の冷障害抑制方法であって、
 式(I)及び式(I’)において、
 X 1は、N又はCR 5であり、
 R 1及びR 2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C 1-8アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、C 2-8アルキニル基、C 1-8アルキルスルホニル基又はシアノ基であるか、R 1及びR 2は、a及びbで印をつけた原子と共に、置換されてもよい芳香環又は置換されてもよい芳香族複素環を形成し、
 R 3、R 4及びR 5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C 1-8アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、C 2-8アルキニル基、C 1-8アルキルスルホニル基又はシアノ基であり、
 Zは、
[化3]
(省略)
であり、
 R 6は、-C(=O)R 10又は-CH 2R 11であり、R 10及びR 11は、置換されてもよいC 2-8アルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいC 2-8アルコキシ基、置換されてもよい芳香族複素環基、又は-NR 12R 13であり、R 12及びR 13は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよいC 1-8アルキル基であるか、R 12及びR 13が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成し、
 R 7は、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジニル基、キノリン基又はイソキノリン基であり、
 R 8は、O又はNR 14であり、R 14は、水素原子、置換されてもよいC 2-8アルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいC 2-8アルコキシ基、又は置換されてもよい芳香族複素環基であり、
 R 9は、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジニル基、キノリン基又はイソキノリン基である、冷障害抑制方法。

[請求項6]
 前記式(I)又は式(I’)で表される化合物が、
[化4]
(省略)
であり、
 R 1、R 2、R 3及びR 4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基、アセチル基、メタンスルホニル基、又はエチニル基であり、
 R 7は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基及びエチニル基からなる群から選択される1又は2以上の置換基で置換されたフェニル基、フェニル基、1又は2以上のハロゲン原子で置換されたピリジニル基、ピリジニル基、キノリン基又はイソキノリン基であり、
 R 9は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基及びエチニル基からなる群から選択される1又は2以上の置換基で置換されたフェニル基、フェニル基、1又は2以上のハロゲン原子で置換されたピリジニル基、ピリジニル基、キノリン基又はイソキノリン基であり、
 R 10は、n-ブチル基、tert-ブチル基、1-エチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフリル基、エトキシ基、又は-NR 12R 13であり、R 12及びR 13は、それぞれ独立して、水素原子又はtert-ブチル基であるか、R 12及びR 13が隣接する窒素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し、
 R 15及びR 16は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基、アセチル基、メタンスルホニル基、又はエチニル基である、請求項5記載の冷障害抑制方法。

[請求項7]
 前記S1PR阻害化合物が、請求項5又は6に規定された式(I)若しくは(I’)で表される化合物又はその製薬上許容される塩である、請求項1から4のいずれかに記載の冷障害抑制方法。

[請求項8]
 前記生体材料は、臓器、組織、細胞、体液、輸血製剤、及び細胞シートからなる群から選択される、請求項1から7のいずれかに記載の冷障害抑制方法。

[請求項9]
 スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)を介したシグナル伝達系を阻害する物質を有効成分として含有する、冷障害予防用組成物。

[請求項10]
 下記式(I):
[化5]
(省略)
で表される化合物、
 下記式(I’):
[化6]
(省略)
で表される化合物、又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分とする冷障害予防用組成物であって、
 式(I)において、
 X 1は、N又はCR 5であり、
 R 1及びR 2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C 1-8アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、C 2-8アルキニル基、C 1-8アルキルスルホニル基又はシアノ基であるか、a及びbで印をつけた原子と共に、置換されてもよい芳香環又は置換されてもよい芳香族複素環を形成し、
 R 3、R 4及びR 5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C 1-8アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC 1-8アルキル基、C 1-8アルコキシ基、C 2-8アルキニル基、C 1-8アルキルスルホニル基又はシアノ基であり、
 Zは、
[化7]
(省略)
であり、
 R 6は、-C(=O)R 10又は-CH 2R 11であり、R 10及びR 11は、置換されてもよいC 2-8アルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいC 2-8アルコキシ基、置換されてもよい芳香族複素環基、又は-NR 12R 13であり、R 12及びR 13は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよいC 1-8アルキル基であるか、R 12及びR 13が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい窒素含有複素環基を形成し、
 R 7は、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジニル基、キノリン基又はイソキノリン基であり、
 R 8は、O又はNR 14であり、R 14は、水素原子、置換されてもよいC 2-8アルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいC 2-8アルコキシ基、又は置換されてもよい芳香族複素環基であり、
 R 9は、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジニル基、キノリン基又はイソキノリン基である、冷障害予防用組成物。

[請求項11]
 前記式(I)又は式(I’)で表される化合物が、
[化8]
(省略)
であり、
 R 1、R 2、R 3及びR 4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基、アセチル基、メタンスルホニル基、又はエチニル基であり、
 R 7は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基及びエチニル基からなる群から選択される1又は2以上の置換基で置換されたフェニル基、フェニル基、1又は2以上のハロゲン原子で置換されたピリジニル基、ピリジニル基、キノリン基又はイソキノリン基であり、
 R 9は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基及びエチニル基からなる群から選択される1又は2以上の置換基で置換されたフェニル基、フェニル基、1又は2以上のハロゲン原子で置換されたピリジニル基、ピリジニル基、キノリン基又はイソキノリン基であり、
 R 10は、n-ブチル基、tert-ブチル基、1-エチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフリル基、エトキシ基、又は-NR 12R 13であり、R 12及びR 13は、それぞれ独立して、水素原子又はtert-ブチル基であるか、R 12及びR 13が隣接する窒素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し、
 R 15及びR 16は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基、アセチル基、メタンスルホニル基、又はエチニル基である、請求項10記載の冷障害予防用組成物。

[請求項12]
 前記S1Pを介したシグナル伝達系を阻害する物質が、請求項10又は11に規定された式(I)若しくは(I’)で表される化合物又はその製薬上許容される塩である、請求項9記載の冷障害予防用組成物。

[請求項13]
 生体材料のスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)を介したシグナル伝達系を阻害することを含む、生体材料の低温保存方法。

[請求項14]
 スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)を介したシグナル伝達系を阻害する物質を有効成分として含有する、生体材料保存液。

[請求項15]
 請求項10又は11に規定された式(I)若しくは(I’)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、生体材料保存液。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • Inventor
  • HAGIWARA Masatoshi
  • KANEMITSU Eisho
  • TANAKA Nobuo
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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