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BENZISOXAZOLE COMPOUND

Foreign code F200010053
File No. 6121
Posted date May 15, 2020
Country WIPO
International application number 2019JP018082
International publication number WO 2019208812
Date of international filing Apr 26, 2019
Date of international publication Oct 31, 2019
Priority data
  • P2018-086929 (Apr 27, 2018) JP
Title BENZISOXAZOLE COMPOUND
Abstract A compound represented by general formula (1), a salt thereof, or a prodrug thereof is provided as a compound effective in the prevention and/or treatment of fibrosis. (In the formula, A is an optionally substituted benzene ring; B is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl; X is an oxygen atom or a sulfur atom; Y is a nitrogen atom or a carbon atom; and R1 each independently are lower alkyls, or two R1 may bond to each other to form a spiro ring or a cross-linked structure, or two R1 may bond to each other to form a saturated fused heterocycle together with the carbon atom and nitrogen atom that constitute the Y-containing ring, where p is 0, 1, or 2, or, alternatively, (R1)p is oxo.)
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Organ or tissue fibrosis is, such as an organ for some reason, an invasion or damaged at the time of repair or as defense mechanisms, the extracellular matrix in an organ caused by the excessively accumulated. And the extracellular matrix, to a material surrounding the cells of the tissue, as major ones, collagen, elastin fibrous proteins, proteoglycans and the like of the glycoconjugates, and fibronectin, laminin such as a glycoprotein and the like. Due to damage of organs such as the degree of invasion or if a minor failure, repair scars do not remain, such as an organ is recovered to normal. However, due to damage of organs such as the degree of invasion or large or persist failure, repair scar fibrosis is an obstacle to the original function of the organ or the like. Furthermore, it causes a vicious circle occurs new fibrosis are formed. Ultimately cause failure of the organ or the like, in the worst case, leading to death.
TRP(Transient receptor potential) gene, year 1989 of the photoreceptor response mutants Drosophila was identified as the causative gene. Subsequent studies, the protein encoded by the TRP homology with protein found in many cases a mammal, the cation in the cell membrane essentially functions as a channel. TRP is an immense diversity channel functional forms such as a super family of, TRPA,TRPV,TRPM,TRPC classified into a group. TRPC (TRP classic or TRP canonical) group is further classified into sub-groups TRPC1-C7.
TRPC3 deficient mice induced cardiac fibrosis load pressure resistance to be shown, and in the mouse administered Pyr3 TRPC3 channel inhibitors of cardiac fibrosis induced pressure load can be suppressed to a known strong (non-patent document 1, 2). Also, bleomycin induced lung fibrosis TRPC6 deficient mice on one side and by renal interstitial fibrosis obstruction resistance to (non-patent document 3, 4) shown, and the channel of the inhibitor Pyr2 TRPC3 TRPC6 (BTP2) by the administration of, on one side of the obstruction by the renal interstitial fibrosis mouse be suppressed.
Therefore, the channel or adjusting the channel activity TRPC6 TRPC3 (hereinafter, TRPC3 adjustment, sometimes referred to as adjusted TRPC6) or inhibit (hereinafter, TRPC3 inhibition, sometimes referred to as inhibition TRPC6) is, lung, heart, kidney or liver organ, tissue fibrosis is useful as a (non-patent document 1-5), in addition, muscle atrophy Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and, muscular dystrophy, ulcerative colitis, Crohn's disease, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) non-, neurodegenerative diseases such as Williams syndrome, muscle degenerative diseases, inflammatory diseases and the like are also considered to be valid (non-patent document 6-12).
And/or inhibitory effect TRPC3 TRPC6, Pyr2(BTP2), Pyr3,Pyr4,GSK2332255B,GSK2833503A,SAR7334 and the like as the compound have been reported (Non-Patent Document 13-18).
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
 一般式(1)
[化1]
(省略)
[式中、
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
[化2]
(省略)
R 1は、互いに独立して低級アルキルであるか、2個のR 1が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは2個のR 1が互いに結合して、Yを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R 1pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項2]
 一般式(1)において、Bが、置換されていてもよい単環のアリールあるいは置換されていてもよい単環または二環の含窒素ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項3]
 一般式(1)において、Aが、下記A-1)~A-16):
A-1)ハロゲン、
A-2)水酸基、
A-3)ニトロ、
A-4)シアノ、
A-5)カルボキシル、
A-6)置換されていてもよいアミノ、
A-7)置換されていてもよい環状アミノ、
A-8)置換されていてもよい低級アルキル、
A-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
A-10)低級アルコキシカルボニル、
A-11)低級アルキルスルホニル、
A-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
A-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
A-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
A-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
A-16)テトラゾリル
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項1または2に記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項4]
 一般式(1)において、Bが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記B-1)~B-16)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記B-1)~B-17)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、請求項1~3のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ:
B-1)ハロゲン、
B-2)水酸基、
B-3)ニトロ、
B-4)シアノ、
B-5)カルボキシル
B-6)置換されていてもよいアミノ、
B-7)置換されていてもよい環状アミノ、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-11)低級アルキルスルホニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
B-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
B-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
B-16)テトラゾリル、および
B-17)オキソ。

[請求項5]
 一般式(1)において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の4位が置換された、請求項1~4のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項6]
 一般式(1)において、
Bが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Yと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
請求項1~3のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項7]
 一般式(1)において、
Aが、ハロゲン、低級アルコキシ、およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
Bが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記B-1)、B-5)、B-8)、B-10)、B-12)、およびB-13):
B-1)ハロゲン、
B-5)カルボキシル、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、および
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、
R 1は、互いに独立してC1~C3アルキルであるか、あるいは2個のR 1が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
あるいは、(R 1pはオキソである、
請求項1~4のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項8]
 一般式(1A)
[化3]
(省略)
[式中、
Zは、窒素原子またはCHである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
[化4]
(省略)
R 11は、互いに独立して、メチルまたはエチルであるか、あるいは2個のR 11が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成していてもよい。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R 11pはオキソである。
R 21、R 22、およびR 23は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、またはトリフルオロメチルである。
R 31、R 32、およびR 33は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。]
で表される化合物である、
請求項1~4および7のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項9]
 一般式(1A)において、
R 21が、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、
R 22およびR 23が、水素原子であり、
R 31が、塩素原子であり、
R 32が、水素原子であり、
R 33が、水素原子、カルボキシル、または低級アルコキシカルボニルである、
請求項8に記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項10]
 化合物が、化合物011、化合物021、化合物031、化合物041、化合物061、化合物071、化合物081、化合物091、化合物101、化合物111、化合物121、化合物131、化合物141、化合物151、化合物161、化合物171、化合物191、化合物221、化合物281、化合物311、化合物321、化合物331、化合物341、化合物351、化合物361、化合物371、化合物381、化合物391、または化合物401である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項11]
 一般式(2)
[化5]
(省略)
[式中、
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
[化6]
(省略)
R 1は、互いに独立して低級アルキルであるか、2個のR 1が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは2個のR 1が互いに結合して、Yを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R 1pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。

[請求項12]
 請求項1~11のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。

[請求項13]
 TRPC3および/またはTRPC6関連疾患の予防および/または治療剤である請求項12に記載の医薬組成物。

[請求項14]
 TRPC3および/またはTRPC6関連疾患が、線維症、心肥大、筋委縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、ウィリアムズ症候群、慢性腎症、またはアルツハイマー病である請求項13に記載の医薬組成物。

[請求項15]
 請求項1~11のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有するTRPC3および/またはTRPC6調節または阻害剤。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • OSAKA UNIVERSITY
  • KYOTO UNIVERSITY
  • NATIONAL INSTITUTES OF NATURAL SCIENCES
  • Inventor
  • NAGATA, Ryu
  • MORI, Yasuo
  • MORI, Masayuki
  • NISHIDA, Motohiro
  • TOMITA, Takuro
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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