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PHARMACEUTICAL COMPOSITION TARGETING RUNX BINDING SEQUENCE, AND RUNX INHIBITOR

Foreign code F200010055
File No. 6111
Posted date May 15, 2020
Country WIPO
International application number 2019JP020961
International publication number WO 2019230669
Date of international filing May 27, 2019
Date of international publication Dec 5, 2019
Priority data
  • P2018-101788 (May 28, 2018) JP
Title PHARMACEUTICAL COMPOSITION TARGETING RUNX BINDING SEQUENCE, AND RUNX INHIBITOR
Abstract The present invention provides: an antitumor composition and an antiallergy composition comprising a pyrrole-imidazole polyamide capable of binding to a RUNX binding sequence, one or more pyrrole units that constitute the pyrrole-imidazole polyamide being substituted by β-alanine; and a RUNX inhibitor.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Runt-related transcription factor (Runt-related transcription factor: hereinafter, abbreviated as' RUNX ') family, blood-related gene and the expression of the gene to hematopoietic stem cell-associated transcription factor control is important. RUNX is a member of a family, RUNX1, RUNX2, RUNX3 and which, like the secondary hematopoietic RUNX1, such as the development of bone RUNX2, RUNX3 is nerve, thymus cell proliferation are known to be involved or the like. RUNX each member of the family, core-binding factor (CBF β) β subunit heterodimers and form a complex. RUNX is, runt domain via, the transcriptional regulatory region of the target gene in the consensus binding sequence 5 '- TGTGGT-3', is a very rare and 5 '- TGCGGT-3' is recognized, by coupling, to control the expression of target genes. On the other hand, the CBF β, to adjust the non-DNA binding subunit. CBF β is, allosterically RUNX to enhance binding of the DNA.
RUNX1 is, (AML1) acute myeloid leukemia 1 also known as protein, leukemia tumor suppressor is believed that in the development. On the other hand, recent study, acute myelogenous leukemia (AML) RUNX1 in the development of tumor formation characteristics are suggested to have, for the purpose of the treatment of leukemia, RUNX1 CBF β and low molecular weight compound that inhibits binding between the two studies have been reported (Non-Patent Document 1). However, until now, for the treatment of leukemia as well as a variety of cancers, the target binding sites on the DNA genome RUNX family of attempts has not been reported.
On the other hand, a pyrrole-imidazole polyamide (hereinafter, 'PI polyamide' abbreviated) is, and a synthetic oligomer, a hairpin (P) connected to the facing by pyrrole and imidazole (I) pair, in the minor groove of DNA bound to recognize a particular sequence is known. PI polyamide, C pair P/I, pair of base g, P/P a pair of the A, T or T, the base pair A, pair I/P g, C recognized base pairs, the double stranded DNA sequences by which any can be coupled to specific. Therefore, a variety of orders can be designed to be a pair of P/I, to the target site on the genome of the desired PI in vivo delivery of the polyamide becomes possible.
PI polyamide is, in spite of its relatively large molecular weight, and the cell membrane permeability, localized in the nucleus of the cell, in the nanomolar affect the expression of an endogenous gene. PI polyamide is coupled to the target gene, transcription factors and to inhibit the binding of DNA, a gene specific gene expression has been studied as a switch. Further, in recent years studies of the inventors of the present invention, targeted PI RUNX family of polyamide, polyamide and an alkylating agent such as the PI of the conjugated compound, and using the conjugate anti-tumor agent (Patent Document 1) has been reported.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
 RUNX結合配列に結合し得るピロール-イミダゾールポリアミドを含み、かつ、該ピロール-イミダゾールポリアミドを構成するピロール単位の少なくとも1つがβアラニンによって置換されている、抗腫瘍組成物。

[請求項2]
 前記ピロール-イミダゾールポリアミドと作用剤との複合体を含む、請求項1記載の抗腫瘍組成物。

[請求項3]
 前記複合体が、式I:
[化1](省略)

[式I中、
 X 1はCH、COHまたはNを示し、X 2はCH、COHまたはNを示し、X 3はCH、COHまたはNを示し、X 4はCH、COHまたはNを示し、X 5はCH、COHまたはNを示し、X 6はCH、COHまたはNを示し、X 7はCH、COHまたはNを示し、X 8はCH、COHまたはNを示し、
 R 1はHまたはアルキル基を示し、R 2はHまたはアルキル基を示し、R 3はHまたはアルキル基を示し、R 4はHまたはアルキル基を示し、R 5はHまたはアルキル基を示し、R 6はHまたはアルキル基を示し、R 7はHまたはアルキル基を示し、R 8はHまたはアルキル基を示し、
 R 9は、H、-NHR 11、または-Ym-Zを示し、
 R 10は、H、-NHR 11、または-Ym-Zを示し、
 R 11は、H、ビオチン、または蛍光基を示し、
 Aは、
[化2]
(省略)
から選択されるいずれかの基、または-Ym-Zを示し、
 Bは、アセチル基、または-Ym-Zを示し、
 Ymは、アミド結合、ホスホジスルフィド結合、エステル結合、配位結合、またはエーテル結合を示すか、あるいはこれらの結合の1種類以上を形成する官能基を含む部分を示し、整数mは0~5の値のいずれかであり
 Zは、作用剤を示し、
 整数nは、0~5の値のいずれかであり、
 ここに、R 9、R 10、A、およびBの少なくとも1つは、-Ym-Zであり、
 式Iの複合体が、複数のYm-Zで示される構造を含むとき、それらの複数のYm-Zにおける、Ymの各々は、他のYmと互いに同一であっても、異なっていてもよく、それぞれが独立して選択され得るものであり、かつ、それらの複数のYm-Zにおける、Zの各々は、他のZと互いに同一であっても、異なっていてもよく、それぞれが独立して選択され得るものであり、
 さらに、式I中、下記式:
[化3]
(省略)
(式中、XはX 1~X 8のいずれかであって、かつ、CHまたはCOHを示し、R’はR 1~R 8のいずれかであって、Hまたはアルキル基を示す。)
で示されるピロール単位の少なくとも1つは、下記式:
[化4]
(省略)
で示されるβアラニンによって置換されている。]
によって示される化合物からなる群から選ばれる、請求項2記載の抗腫瘍組成物。

[請求項4]
 前記複合体が式II:
[化5]
(省略)
および
式III:
[化6]
(省略)
[式IIおよび式III中、
 X 1はCH、COHまたはNを示し、X 2はCH、COHまたはNを示し、X 3はCH、COHまたはNを示し、X 4はCH、COHまたはNを示し、X 5はCH、COHまたはNを示し、X 6はCH、COHまたはNを示し、X 7はCH、COHまたはNを示し、X 8はCH、COHまたはNを示し、
 Ymは、アミド結合、ホスホジスルフィド結合、エステル結合、配位結合、またはエーテル結合を示すか、あるいはこれらの結合の1種類以上を形成する官能基を含む部分を示し、整数mは0~5の値のいずれかであり、
 R 1はHまたはアルキル基を示し、R 2はHまたはアルキル基を示し、R 3はHまたはアルキル基を示し、R 4はHまたはアルキル基を示し、R 5はHまたはアルキル基を示し、R 6はHまたはアルキル基を示し、R 7はHまたはアルキル基を示し、R 8はHまたはアルキル基を示し、
 R 9はHまたは-NHR 11を示し、
 R 10はHまたは-NHR 11を示し、
 R 11はH、ビオチン、または蛍光基を示し、
 Zは作用剤を示し、
 ここに、下記式:
[化7]
(省略)
(式中、XはX 1~X 8のいずれかであって、かつ、CHまたはCOHを示し、R’はR 1~R 8のいずれかであって、Hまたはアルキル基を示す。)
で示されるピロール単位の少なくとも1つは、下記式:
[化8]
(省略)
で示されるβアラニンによって置換されている。]
によって示される化合物からなる群から選ばれる、請求項3記載の抗腫瘍組成物。

[請求項5]
 作用剤Zのうち少なくとも1つが、アルキル化剤である、請求項2~4のいずれか1項記載の抗腫瘍組成物。

[請求項6]
 前記アルキル化剤が、クロラムブシル、デュオカルマイシン、seco-CBI、CBI、ピロロベンゾジアゼピン、およびナイトロジェンマスタードからなる群から選択される、請求項5記載の抗腫瘍組成物。

[請求項7]
 前記アルキル化剤が、クロラムブシルである、請求項6記載の抗腫瘍組成物。

[請求項8]
 前記複合体が、式:
[化9]
(省略)
によって示される、請求項7記載の抗腫瘍組成物。

[請求項9]
 前記ピロール-イミダゾールポリアミドが、DNA上のRUNX結合配列に結合してRUNXファミリーメンバーの該結合配列への結合を阻害する、請求項1~8のいずれか1項記載の抗腫瘍組成物。

[請求項10]
 RUNXファミリーの全てのメンバーのRUNX結合配列への結合を阻害する、請求項9記載の抗腫瘍組成物。

[請求項11]
 他の抗腫瘍剤と組み合わせて使用される、請求項1~10のいずれか1項記載の抗腫瘍組成物。

[請求項12]
 白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、腎細胞癌、神経芽細胞腫、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、および骨肉腫からなる群から選択される1以上を予防または治療するための、請求項1~11のいずれか1項記載の抗腫瘍医薬組成物。

[請求項13]
 RUNX結合配列に結合し得るピロール-イミダゾールポリアミドを含み、かつ、該ピロール-イミダゾールポリアミドを構成するピロール単位の少なくとも1つがβアラニンによって置換されている、RUNX阻害剤。

[請求項14]
 RUNX結合配列に結合し得るピロール-イミダゾールポリアミドを含み、かつ、該ピロール-イミダゾールポリアミドを構成するピロール単位の少なくとも1つがβアラニンによって置換されている、抗アレルギー組成物。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • Inventor
  • SUGIYAMA, Hiroshi
  • KAMIKUBO, Yasuhiko
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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