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COMPOUND FOR IMPROVING CELL TRANSPLANTATION EFFICIENCY

Foreign code F200010072
File No. 5965
Posted date May 15, 2020
Country WIPO
International application number 2019JP011320
International publication number WO 2019181901
Date of international filing Mar 19, 2019
Date of international publication Sep 26, 2019
Priority data
  • P2018-053515 (Mar 20, 2018) JP
Title COMPOUND FOR IMPROVING CELL TRANSPLANTATION EFFICIENCY
Abstract The purpose of the present invention is to provide a compound that acts to inhibit anoikis in cells and enhance cell survival rates, and a compound that induces cell infiltration and enhances cell engraftment. The present invention provides a compound represented by formula (I) or a salt thereof. [In the formula, ring A1 and ring A2 are the same or different and represent a substitutable six-membered aromatic heterocyclic group having 1–3 nitrogen atoms, R1 represents formyl or hydroxymethyl, and R2 is a group represented by -L-(X1)n-(X2)m-(X3)p-NH2 (in the formula: L represents a linker; n represents 0, 1, or 2; m represents 2 or 3; p represents 0, 1, 2, or 3; X1 and X3 each independently represent an amino acid residue selected from among Ser, Ala, Gly, Lys, Val, Leu, Ile, Thr, Cys, Met, Asn, Gln, Pro, Asp, Glu, Arg, His, and Orn; and the X2 radicals are the same or different and represent an amino acid residue selected from among Phe, Tyr, and Trp).]
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Cell therapy, regenerative medicine is, useful for the treatment of cells implanted into the body. Cell therapy in one of the problems of low efficiency cells. Many of the implanted cells after injection to a patient, cannot be live, only a small percentage of cells to be viable, to achieve the desired therapeutic effect in a large number of cells is required.
Cells is one cause of low efficiency, when the cell transplantation, cells are separated from the extracellular matrix, cell death (apoptosis) is a high probability of occurring. Cells and extracellular matrix adhesion between the cell death induced by loss or abnormality ' (anoikis) anoikis' is called.
To this, inhibiting anoikis, to promote adhesion and growth of cultured cells of the small molecular weight compound, represented by the following formula has been found (adhesamine) adhesamine (Non-Patent Document 1, Patent Document 1).
Syndecan is, the core through the cell membrane in the cell membrane heparan sulfate proteoglycans. Of the core 1 due to differences in thin decane, 2, 3, 4 and 4 of known type, heparan sulfate and chondroitin sulfate having 2 kinds of sugar side chains of the mixed type proteoglycan. Syndecan is via the sugar chains heparan sulfate, or extracellular matrix components such as fibroblast growth factor and growth factor and interaction, and movement of the adhesion to the extracellular matrix, such as between cells contribute to the recognition. By previous studies, adhesamine is, the surface of the cells by binding of heparan sulfate syndecan, floating in the suspension to promote adhesion and growth of the cells has been found.
In addition, the interaction between involved in cell adhesion and, through the cell membrane is integrin receptors, extracellular matrix proteins such as fibronectin and the specific amino acid sequence of recognizing and binding to the RGD. Inhibits anoikis as another compound, and the conjugate of the integrin-binding peptide RGDS adhesamine Adh-RGDS been reported (see Fig. 1b) (Non-Patent Document 2, Patent Document 2). Fibronectin is an extracellular matrix protein, an integrin binding sites and binding sites of heparan sulfate is both. Both in cooperation with the site, prompt cell survival fibronectin to induce a stronger signal. Integrin binding site (RGDS) Adh-RGDS and heparan sulfate binding site has both of, fibronectin stronger than the effect to improve cell viability.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
 下記式(I)で表される化合物又はその塩。
[化1]
(省略)
[式中、
環A 1及び環A 2は、同一又は異なって、1~3個の窒素原子を含む6員芳香族ヘテロ環基であり、前記6員芳香族ヘテロ環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ及びアミノから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R 1は、ホルミル又はヒドロキシメチルであり、
R 2は、-L-(X 1n-(X 2m-(X 3p-NH 2
(式中、
Lは、リンカーであり、
nは、0、1又は2であり、
X 1は、Ser、Ala、Gly、Lys、Val、Leu、Ile、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Pro、Asp、Glu、Arg、His及びOrnから選択されるアミノ酸残基であり、nが2のとき、各X 1は、同一又は異なっていてもよく、
mは、2又は3であり、
各X 2は、同一又は異なって、Phe、Tyr及びTrpから選択されるアミノ酸残基であり、
pは、0、1、2又は3であり、
X 3は、Ser、Ala、Gly、Lys、Val、Leu、Ile、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Pro、Asp、Glu、Arg、His及びOrnから選択されるアミノ酸残基であり、pが2又は3のとき、各X 3は、同一又は異なっていてもよい。)
で表される基である。]

[請求項2]
 下記式(II)で表される化合物である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
[化2]
(省略)
[式中、R 1及びR 2は請求項1で定義した通りである。]

[請求項3]
 以下の群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。
[化3]~[化11](省略)

及び
[化12](省略)

[請求項4]
 下記式(III)で表される化合物又はその塩。
[化13]
(省略)
[式中、
環A 1及び環A 2は、同一又は異なって、1~3個の窒素原子を含む6員芳香族ヘテロ環基であり、前記6員芳香族ヘテロ環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ及びアミノから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R 1は、ホルミル又はヒドロキシメチルであり、
R 3は、-L-(X 1n-(X 2m-(X 3p-L 2-Y
(式中、
Lは、第一のリンカーであり、
nは、0、1又は2であり、
X 1は、Ser、Ala、Gly、Lys、Val、Leu、Ile、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Pro、Asp、Glu、Arg、His及びOrnから選択されるアミノ酸残基であり、nが2のとき、各X 1は、同一又は異なっていてもよく、
mは、2又は3であり、
各X 2は、同一又は異なって、Phe、Tyr及びTrpから選択されるアミノ酸残基であり、
pは、0、1、2又は3であり、
X 3は、Ser、Ala、Gly、Lys、Val、Leu、Ile、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Pro、Asp、Glu、Arg、His及びOrnから選択されるアミノ酸残基であり、pが2又は3のとき、各X 3は、同一又は異なっていてもよく、
L 2は、第二のリンカーであり、
Yはリガンド結合タンパク質に特異的に結合するリガンドである。)
で表される基である。]

[請求項5]
 下記式(IV)で表される、請求項4に記載の化合物又はその塩。
[化14]
(省略)
[式中、R 1及びR 3は請求項4で定義した通りである。]

[請求項6]
 Yが、-NH(CH 22O(CH 22O(CH 26Clである、請求項4又は5に記載の化合物又はその塩。

[請求項7]
 下記式(k)で表される、請求項4に記載の化合物又はその塩。
[化15](省略)

[請求項8]
 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する、アノイキス阻害剤。

[請求項9]
 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する、細胞培養用又は細胞移植用の添加剤。

[請求項10]
 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する、細胞の生着促進剤。

[請求項11]
 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩と細胞を対象に投与することを含む、細胞の移植方法。

[請求項12]
 (a)請求項4~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、及び
(b)前記リガンド結合タンパク質に結合したマトリックスメタロプロテアーゼ2
を含む、キット。

[請求項13]
 細胞移植用キットである、請求項12に記載のキット。

[請求項14]
 (a)請求項4~7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、
(b)前記リガンド結合タンパク質に結合したマトリックスメタロプロテアーゼ2、及び
(c)細胞を対象に投与することを含む、細胞の移植方法。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • TOKYO UNIVERSITY OF SCIENCE FOUNDATION
  • Inventor
  • UESUGI, Motonari
  • TAKASHIMA, Ippei
  • NISHIKAWA, Makiya
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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