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COMPOSITION FOR CORNEAL PROTECTION

Foreign code F200010073
File No. 5962
Posted date May 15, 2020
Country WIPO
International application number 2018JP047749
International publication number WO 2019131720
Date of international filing Dec 26, 2018
Date of international publication Jul 4, 2019
Priority data
  • P2017-251839 (Dec 27, 2017) JP
Title COMPOSITION FOR CORNEAL PROTECTION
Abstract (In Japanese)本発明者らは、特定のタイプのVCP阻害剤が角膜内皮細胞および角膜上皮細胞に対して保護効果を有することを発見した。 結果として、式(I)の化合物またはそのエステル、酸化物、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む角膜保護のための組成物が提供される。 別の実施形態として、前述の化合物を含有する角膜疾患の治療および/または予防のための医薬組成物が提供される。 さらなる実施形態として、化合物を含有する眼灌流用の組成物が提供される。 なおさらなる実施形態として、前記化合物を含有する移植された角膜保存のための組成物が提供される。
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
The cornea, which is one of the tissue comprising the eye. Is the innermost of the cornea and the corneal endothelial cell, has a function of the pump, in order to maintain the transparency of the cornea is essential. Is not capable of splitting the corneal endothelial, once receiving the failure is not recovered. The damaged portion of the endothelial cells around the enlarged area is made up, and the number of cells is too small and cannot maintain the transparency of the cornea, vision is extremely deteriorated.
Corneal endothelial is, such as glaucoma or cataract surgical invasive, rapid increased intraocular pressure, inflammation, trauma, corneal dystrophies impaired by disease such as Balanced fluoride may be. If the condition progresses, the cornea (the corneal endothelial keratoplasty such as cornea transplant or all layers) is reduced by the corneal endothelial cell becomes necessary to compensate for. Can be reproduced or corneal endothelial cells, endothelial cells of the cornea or suppressing a decrease in the effective treatment.
Corneal epithelial cells, the limbus (the cornea and conjunctiva boundary portion) and its stem cell, and the turnover of the day. However, the inflammatory disease such as trauma PFEUM and is fatigued by the stem cells, a sufficient supply of corneal epithelial cells is not performed, a defect in the corneal epithelium to be prolonged. As a result, the transparency becomes difficult to maintain the cornea, conjunctiva of the corneal epithelium and the papermaking machine, vision is reduced. In addition, a failure in the corneal epithelium, often with a strong eye pain. Cornea and corneal epithelial cells and epithelial stem cells in order to suppress the decrease of an anti-inflammatory agent or the like is used, the effect is restrictive.
Cornea transplant surgery at the time of the eye, and the need to protect the cornea. Current, are used at the time of surgery perifusate eye as the eye, retina and cornea endothelial cells in order to protect the cells, the product is added to the glutathione. On the other hand, a donor cornea for corneal transplant is stored, typically, such as Optisol-GS uses corneal preservative solution, at the maximum can be stored not only about 2 weeks.
In this way, to protect the cornea, treating or preventing a disease against the cornea, multifaceted demand.
Inhibiting activity VCP(valosin-containing protein) ATPase certain 4-amino-naphthalene sulfonic acid derivatives (Patent Document 1) is set to-1-, glaucoma, retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, eye diseases such as ischemic diseases of the eye to be effective in the treatment or prophylaxis has been known (JP-2-4, 2 and Non-Patent Document 1). These diseases, the presence of the eye after the damage to the optic nerve and retinal tissue. To the cornea is the effect of these agents are not known.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
 式(I):
[化1]
(省略)
〔式中、
Raはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)-アルキル、C(O)-アリール、C(O)-アルキル-カルボキシル、C(O)-アルキレン-カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0~4から選択される整数である〕
の化合物またはそのエステル、オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、角膜保護用の組成物。

[請求項2]
 Raが、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、請求項1に記載の組成物。

[請求項3]
 式(I)の化合物が、
4-アミノ-3-(6-フェニルピリジン-3-イルアゾ)ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-(6-p-トルイルピリジン-3-イルアゾ)ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-(6-m-トルイルピリジン-3-イルアゾ)ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-(6-o-トルイルピリジン-3-イルアゾ)ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-(6-ビフェニル-2-イルピリジン-3-イルアゾ)ナフタレン-1-スルホン酸;
3-[6-(2-アセチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]-4-アミノナフタレン-1-スルホン酸;
3-[6-(3-アセチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]-4-アミノナフタレン-1-スルホン酸;
3-[6-(4-アセチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]-4-アミノナフタレンスルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(3-クロロフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-イソプロポキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-イソプロポキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-フェノキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2,3-ジメチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2,5-ジメチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(3,5-ジメチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-{4-[5-(1-アミノ-4-スルホナフタレン-2-イルアゾ)ピリジン-2-イル]フェニル}-4-オキソブチル酸;
4-アミノ-3-(6-ビフェニル-3-イルピリジン-3-イルアゾ)ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(3-シアノフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-シアノフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレンスルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-ベンゾイルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-プロポキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(5-フルオロ-2-プロポキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-フルオロ-6-プロポキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-フルオロ-2-プロポキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-ブトキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-ヘキシルオキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-ブチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-{6-[2-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-3-イルアゾ}ナフタレン-1-スルホン酸;
4-{2-[5-(1-アミノ-4-スルホナフタレン-2-イルアゾ)ピリジン-2-イル]フェノキシ}ブチル酸;
4-アミノ-3-{6-[2-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリジン-3-イルアゾ}ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2-イソブトキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4-メチルビフェニル-2-イル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4’-クロロ-4-メチルビフェニル-2-イル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(4,3’,5’-トリメチルビフェニル-2-イル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(3’-クロロ-4-メチルビフェニル-2-イル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(2,6-ジメチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
4-アミノ-3-[6-(3-ホルミル-2-イソプロポキシ-5-メチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;および、
4-アミノ-3-[6-(3-ホルミル-2-ブトキシ-5-メチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸;
からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。

[請求項4]
 式(I)の化合物が、4-アミノ-3-[6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸または4-アミノ-3-[6-(3-ホルミル-2-ブトキシ-5-メチルフェニル)ピリジン-3-イルアゾ]ナフタレン-1-スルホン酸である、請求項1に記載の組成物。

[請求項5]
 角膜疾患の処置または予防用の医薬組成物である、請求項1~4のいずれかに記載の組成物。

[請求項6]
 角膜疾患が角膜内皮疾患である、請求項5に記載の組成物。

[請求項7]
 角膜疾患が角膜上皮疾患である、請求項5に記載の組成物。

[請求項8]
 角膜疾患が、滴状角膜、フックス角膜ジストロフィー、後部多形性角膜ジストロフィー、虹彩角膜内皮症候群、先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィー、サイトメガロウイルス角膜内皮炎、単純ヘルペスウイルス角膜内皮炎、落屑症候群、角膜内皮移植後拒絶反応、角膜ぶどう膜炎、角膜実質炎、角膜内皮炎、角膜移植後角膜損傷、内眼手術後角膜損傷、緑内障発作、コンタクトレンズ長期装着による角膜損傷、角膜外傷、分娩時角膜外傷、水疱性角膜症、点状表層角膜炎、角膜びらん、角膜潰瘍、ドライアイ、乾性角結膜炎または周辺部角膜潰瘍である、請求項5に記載の組成物。

[請求項9]
 角膜疾患が、フックス角膜ジストロフィー、水泡性角膜症、角膜びらん、ドライアイまたは角膜外傷である、請求項5に記載の組成物。

[請求項10]
 点眼剤である、請求項1~9のいずれかに記載の組成物。

[請求項11]
 眼灌流液または眼灌流液に添加するための組成物である、請求項1~9のいずれかに記載の組成物。

[請求項12]
 移植用角膜の保存液または移植用角膜の保存液に添加するための組成物である、請求項1~9のいずれかに記載の組成物。

[請求項13]
 式(I):
[化2]
(省略)
〔式中、
Raはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)-アルキル、C(O)-アリール、C(O)-アルキル-カルボキシル、C(O)-アルキレン-カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0~4から選択される整数である〕
の化合物またはそのエステル、オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、角膜疾患の処置または予防用の医薬組成物。

[請求項14]
 式(I):
[化3]
(省略)
〔式中、
Raはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)-アルキル、C(O)-アリール、C(O)-アルキル-カルボキシル、C(O)-アルキレン-カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0~4から選択される整数である〕
の化合物またはそのエステル、オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、眼灌流用の組成物。

[請求項15]
 式(I):
[化4]
(省略)
〔式中、
Raはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)-アルキル、C(O)-アリール、C(O)-アルキル-カルボキシル、C(O)-アルキレン-カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0~4から選択される整数である〕
の化合物またはそのエステル、オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、移植角膜保存用の組成物。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • KYOTO PREFECTURAL PUBLIC UNIVERSITY CORPORATION
  • THE DOSHISHA
  • Inventor
  • IKEDA, Hanako
  • KAKIZUKA, Akira
  • KINOSHITA, Shigeru
  • NAKAMURA, Takahiro
  • NAGATA, Maho
  • KOIZUMI, Noriko
  • OKUMURA, Naoki
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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