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PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND TREATMENT METHOD FOR GENETIC DISEASE ASSOCIATED WITH SPLICING ABNORMALITIES

Foreign code F200010088
File No. 5764
Posted date May 15, 2020
Country WIPO
International application number 2018JP006070
International publication number WO 2018151326
Date of international filing Feb 20, 2018
Date of international publication Aug 23, 2018
Priority data
  • P2017-029306 (Feb 20, 2017) JP
Title PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND TREATMENT METHOD FOR GENETIC DISEASE ASSOCIATED WITH SPLICING ABNORMALITIES
Abstract Provided is a pharmaceutical composition for a genetic disease associated with splicing abnormalities. A pharmaceutical composition for the prevention, amelioration, progression prevention and/or treatment of a genetic disease associated with splicing abnormalities, which contains, as an active ingredient, a compound capable of preventing splicing abnormalities that is one of causes of the development or progression of the genetic disease; and a method for the prevention, amelioration, progression prevention and/or treatment of a genetic disease associated with splicing abnormalities using a compound capable of preventing splicing abnormalities that is one of causes of the development or progression of the genetic disease.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Patent Document 1 is, alternative splicing can be detected using a reporter system and selectively identify compounds that affect splicing method is disclosed.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
 スプライシング異常に起因する遺伝性疾病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物であって、
 前記遺伝性疾病の発症又は進行の一因となるスプライシング異常を抑制できる化合物を有効成分として含む、医薬組成物。

[請求項2]
 前記化合物は、前記スプライシング異常により認識が不完全となったスプライシングに対してエクソン認識を促進できる化合物又はエクソン認識を抑制できる化合物である、請求項1記載の医薬組成物。

[請求項3]
 前記疾病は、ポンペ病、ムコ多糖症、先天性QT延長症候群、福山型先天性筋ジストロフィー、プロジェリア症候群、筋萎縮性側索硬化症、非定型腺線維症、自閉症、自閉症スペクトル障害、シャルコー・マリー・ツース病、CHARGE症候群、痴呆、てんかん、てんかん性脳症、家族性自律神経失調症、家族性成長ホルモン単独欠損症II型、フレイジャー症候群、前頭側頭認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、マルファン症候群、精神遅滞、メンケス病、筋ジストロフィー、筋疾患、筋緊張性ジストロフィーI型、筋緊張性ジストロフィー2型、フォン・レックリングハウゼンNF、末梢NF、後頭部ホーン症候群、網膜芽細胞腫、統合失調症、結節性硬化症、ファブリー病、ホモシスチン尿症、遺伝性乳癌・卵巣癌症候群、毛細血管拡張性運動失調症/ルイ=バー症候群、リンチ症候群、神経線維腫症1型、結節性硬化症、非定型ピリドキシン依存性てんかん、レーバー先天性黒内障、アルポート症候群、慢性肉芽腫症、17αヒドロキシラーゼ欠損症、X連鎖低リン血症、多発性嚢胞腎疾患、バーター症候群、Becker型筋ジストロフィー、結腸癌・T細胞急性リンパ芽球性白血病、不整脈、心筋症、カーニー複合、繊毛機能不全症候群、コケイン症候群、先天性グリコシル化異常症I型、コルネリア・デ・ランゲ症候群、嚢胞性線維症、難聴、拡張性心筋症、Duchenne型筋ジストロフィー、家族性大腸腺腫症、肥大型心筋症、線維軟骨形成症、フィンランド型先天性ネフローゼ症候群、βガラクトシダーゼ欠損症、糖原病III型、遺伝性腫瘍症候群、ヘルマンスキー・パドラック症候群、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、I細胞病、若年性ポリポーシス症候群、肢帯型筋ジストロフィー、滑脳症、胎便性イレウス、メロシン欠損型筋ジストロフィー、先天性鏡像運動症、三好型筋ジストロフィー、ムコリピドーシスIII型、ミオパチー、早期発症-無反射-呼吸窮迫-嚥下障害、ネマリンミオパチー、非免疫性胎児水腫、中性脂肪蓄積ミオパチー、非ケトーシス型高グリシン血症、Hurler症候群、メープルシロップ尿症、減歯症-大腸直腸癌症候群、口腔顔面指趾症候群、脳回転状萎縮症、ナンシー・スウィーニー症候群、掌蹠角化症、フェニルケトン尿症、下垂体ホルモン欠損症、ピリドキシン依存性てんかん、重症型複合免疫不全症、乳児重症ミオクロニーてんかん、筋細管ミオパチー、ソトス症候群、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、結節生硬化症、及び家族性腫瘍状石灰化症からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。

[請求項4]
 前記スプライシング異常は、CFTR、GLA、MTRR、BRCA2、ATM、MSH2、NF1、TSC2、CEP290、COL4A3、CYBB、CYP17A1、FBN1、PHEX、PKHD1、COL4A5、CLCNKA、DMD、BRCA1、PALB2、BAX、KCNH2、TNNT2、PRKAR1A、CHD7、ZMYND10、ERCC8、SSR4、NIPBL、RDX、OTOF、SMPX、TTN、APC、MYBPC3、COL11A1、NPHS1、GALC、AGL、CDH1、STK11、HPS5、TACR3、GNPTAB、SMAD4、CAPN3、PAFAH1B1、MLH1、PMS2、GUCY2C、LAMA2、DCC、ANO5、GNPTG、MEGF10、NEB、PNPLA2、GLDC、IDUA、BCKDHA、AXIN2、OFD1、OAT、COL11A2、SERPINB7、LRRK2、PAH、POU1F1、DSP、ALDH7A1、JAK3、SCN1A、MTM1、NSD1、SMN1、ANO10、IKBKAP、及びGALNT3からなる群から選択される1又は2以上の遺伝子に関連する、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。

[請求項5]
 前記化合物は、式(II)、(II')、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)又は(VIII)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
[化1]
(省略)
 R 1a及びR 2aは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のC 1-C 6アルキル基、置換若しくは無置換のベンジル基、置換若しくは無置換のヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のヘテロアリールエチル基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換基若しくは無置換のアルコキシアミドアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基であり、或いは、R 1aとR 2aは結合してNとともに環を形成し、前記環が、置換若しくは無置換の単環式複素環、又は置換若しくは無置換の二環式複素環である;
 R 5は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換のC 1-C 6アルコキシ基である;
 X 1は、N又はCHである;
 X 2は、-N(R 3)-、S又はOである;
 R 3は、水素原子、C 1-C 6アルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、又はCH 2OC(O)R 4-である;
 R 4は、C 1-C 6アルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリ-ルメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
 Xは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、R 1a及びR 2aが置換したアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、C 1-C 6アルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、C 1-C 6アルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;

式(III)において、
 R 7及びR 8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン置換若しくは無置換のC 1-C 10アルキル基、又はC 2-C 6アルケニル基である;
 R 9は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換若しくは無置換のC 1-C 10アルキル基、-OR 10、-NHR 10、又は-N(R 102である;
 R 10は、水素原子、又はC 1-C 10アルキル基である;

式(IV)において、
 R 11及びR 12は、それぞれ独立して、水素原子、又はC 1-C 6アルキル基である;
 R 13は、
[化2]
(省略)
であり、Zは、a及びbで印をつけた原子と共に、1つのベンゼン環、1つの複素芳香環、1つ以上のベンゼン環が縮合した芳香環、1つ以上の複素芳香環が縮合した複素芳香環、1つ以上のベンゼン環と1つ以上の複素芳香環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素、ハロゲン原子、又はC 1-C 6アルキル基である置換基を1つ以上有してもよい;
 R 14は、水素原子、ハロゲン原子、又はC 1-C 6アルキル基である;

式(V)において、
 X 3及びX 4は、それぞれ独立して、S又はNHであり、
 R 15は、
[化3]
(省略)
であり、Zは、a及びbで印をつけた原子と共に、1つのベンゼン環、1つの複素芳香環、1つ以上のベンゼン環が縮合した芳香環、1つ以上の複素芳香環が縮合した複素芳香環、1つ以上のベンゼン環と1つ以上の複素芳香環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素、ハロゲン原子又はC 1-C 6アルキル基である置換基を1つ以上有してもよい;
 R 16は、水素原子、ハロゲン原子又はC 1-C 6アルキル基である;

式(VI)及び(VII)において、
 R 17及びR 19は、それぞれ独立して、水素原子、C 1-C 6のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
 R 18は、-R 22、-C≡C-R 22、-CH=CH-R 22、又は-O-(CH 2)n-R 22であり、nは1~6であり、R 22は、水素原子、水酸基、C 1-C 8アルキル基、-Si(R 233、並びに、置換若しくは無置換のフェニル基、単環式複素芳香環基又は環状脂肪族基であり、或いは、R 17とR 18は結合して環を形成し、-R 17-R 18-が、-(CH 2)m-CH 2-、-CH=CH-、-(CH 2)m-O-、又はハロゲン原子で置換されたこれらのものであり、mは1~6であり、R 23は、水素原子、C 1-C 6アルキル基、卜リハ口メチル基、又は水酸基であり、-Si(R 233中の3つのR 23はそれぞれ異なっていてもよい;
 R 20及びR 21は、水素原子又はC 1-C 6アルキル基である;

式(VIII)において、
 X 5は、
[化4]
(省略)
であって、R 26、R 27、R 28は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、C 1-C 4アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC 1-C 4アルキル基である;
 X 6は、-(結合手)、又は-NH-である;
 R 24は、
[化5]
(省略)
であって、R 29、R 30、R 31、及びR 32は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、C 1-C 4アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC 1-C 4アルキル基である;
 R 25は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、ハロゲン置換若しくは無置換のC 1-C 4アルキル基である。

[請求項6]
 式(VIII)で表される化合物は、下記の化合物からなる群から選択される、請求項5記載の医薬組成物。
[化6](省略)

[請求項7]
 スプライシング異常に起因する遺伝性疾病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療方法であって、
 前記遺伝性疾病の発症又は進行の一因となるスプライシング異常を抑制できる化合物を、必要とされる対象に投与することを含む、方法。

[請求項8]
 下記式(IX)若しくは(IX')で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物。
[化7]
(省略)
式(IX)及び(IX')において、
 R 1及びR 2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基、炭素数3-6の環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
 R 5は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは無置換の炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基若しくは炭素数3-6の環状のアルコキシ基である;
 X 1は、N又はCHである;
 X 2は、-N(R 3)-、S又はOである;
 R 3は、水素原子、炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基、炭素数3-6の環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、又はCH 2OC(O)R 4-である;
 R 4は、炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基、炭素数3-6の環状のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリ-ルメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
 Xは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、R 1及びR 2が置換したアミノ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数1-6の直鎖のアルキル基、炭素数2-6の分枝のアルキル基、炭素数3-6の環状のアルキルオキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1-6の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキルチオ基、置換若しくは無置換のアリールチオ基、置換若しくは無置換のヘテロアリールチオ基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である。

[請求項9]
 下記式(X)若しくは(X')で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物。
[化8]
(省略)
式(X)及び(X')において、
 R 5は、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基又は2,2,2-トリフルオロエトキシ基である;
 R 6は、2-フリル基、2-チアゾリル基又は4-ピリジル基である;
 X 1は、N又はCHである;
 X 2は、NH、NCH 3、S又はOである;
 X'は、水素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子又はフッ素原子である。

[請求項10]
 ファブリー病の予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療方法であって、
 請求項8又は9に記載の医薬組成物を必要とされる対象に投与することを含む、方法。

[請求項11]
 下記式(III)、(VI)、(VII)若しくは(VIII)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する、嚢胞性線維症の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物。
[化9]
(省略)
式(III)において、
 R 7及びR 8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン置換若しくは無置換のC 1-C 10アルキル基、又はC 2-C 6アルケニル基である;
 R 9は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換若しくは無置換のC 1-C 10アルキル基、-OR 10、-NHR 10、又は-N(R 102である;
 R 10は、水素原子、又はC 1-C 10アルキル基である;

式(VI)及び(VII)において、
 R 17及びR 19は、それぞれ独立して、水素原子、C 1-C 6のアルキル基、ベンジル若しくはヘテロアリールメチル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール基である;
 R 18は、-R 22、-C≡C-R 22、-CH=CH-R 22、又は-O-(CH 2)n-R 22であり、nは1~6であり、R 22は、水素原子、水酸基、C 1-C 8アルキル基、-Si(R 233、並びに、置換若しくは無置換のフェニル基、単環式複素芳香環基、又は環状脂肪族基であり、或いは、R 17とR 18は結合して環を形成し、-R 17-R 18-が、-(CH 2)m-CH 2-、-CH=CH-、-(CH 2)m-O-、又はハロゲン原子で置換されたこれらのものであり、mは1~6であり、R 23は、水素原子、C 1-C 6アルキル基、卜リハ口メチル基、又は水酸基であり、-Si(R 233中の3つのR 23はそれぞれ異なっていてもよい;
 R 20及びR 21は、水素原子又はC 1-C 6アルキル基である;

式(VIII)において、
 X 5は、
[化10]
(省略)
であって、R 26、R 27、R 28は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、C 1-C 4アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC 1-C 4アルキル基である;
 X 6は、-(結合手)、又は-NH-である;
 R 24は、
[化11]
(省略)
であって、R 29、R 30、R 31、及びR 32は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、ハロゲン置換若しくは無置換のC 1-C 4アルキル基である;
 R 25は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、ハロゲン置換若しくは無置換のC 1-C 4アルキル基である。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • Inventor
  • HAGIWARA Masatoshi
  • AJIRO Masahiko
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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