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PRODUCTION METHOD FOR TETRAHYDROISOQUINOLINE RING-CONTAINING COMPOUND

Foreign code F200010162
File No. (S2018-0458-N0)
Posted date Jun 3, 2020
Country WIPO
International application number 2019JP009128
International publication number WO 2019176732
Date of international filing Mar 7, 2019
Date of international publication Sep 19, 2019
Priority data
  • P2018-048897 (Mar 16, 2018) JP
  • P2018-144906 (Aug 1, 2018) JP
Title PRODUCTION METHOD FOR TETRAHYDROISOQUINOLINE RING-CONTAINING COMPOUND
Abstract [Problem] To provide a production method capable of easily synthesizing a compound having a structure in which a plurality of tetrahydroisoquinoline rings are linked together, using a reduced number of steps.
[Solution] It was found that a non-naturally-occurring intermediate compound having a pentacyclic backbone in which tetrahydroisoquinoline rings are linked together, can be quickly one-pot synthesized by reacting a tyrosine derivative with a non-naturally-occurring aldehyde substrate having a particular structure by using a nonribosomal peptide synthetase. Also, it was found that saframycins and analogs thereof can be easily and highly efficiently obtained using a non-naturally-occurring aldehyde substrate having a particular structure, where adaptiveness to an enzyme reaction is ensured, and chemical transformation of the intermediate after formation of the backbone can be freely performed.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Anti-neoplastic alkaloid saframycin represented as a group, a plurality of rings coupled (THIQ) tetrahydroisoquinolin complex five-ring compound having a skeleton. For example, class A saframycin saframycin (compound 1) and Y3 (compound 2) is equal to or less than saframycin has a structure shown in. In addition to sharing the same five ring-natural backbone groups, jornamycin A, M regnier la clarithromycin, such as 743 (compound 3-5) ecteinascidin, a number of analogs have been reported. Compound is 1-4, which is constituted by only two THIQ, iminium cation generated from the DNA in the guanine bases aminonitrile alkyl group has a function. In addition, protein-protein interaction site and a nucleic acid having alkyl site 5 is the braking anti-cancer compounds ('trabectedin', '') as has been in clinical application.
Has such a unique structure, and exhibit excellent damping tetrahydroisoquinoline alkaloid compound gun for the group, the total synthesis of various studies have been actively developed (Non-Patent Document 1 and 2) has. In addition, extremely complex multi-ring structure 743 to the control of the above-mentioned anti-cancer agent (compound 5) is ecteinascidin, culture (compound 6) cyano safra singh obtained from the multi-stage semi-synthetic and (21 step) is supplied to the (non-patent document 3). However, these previously reported the synthesis step, the starting material is complicated and, moreover, to carry out the reaction product needs to be isolated and purified, it requires a step of synthesizing the multi-stage problem that the production efficiency.
On the other hand, heretofore, the inventors of the invention, the catalyst A saframycin biosynthesis of the peptide synthetase (NRPS) non-ribosome-dependent protein SfmC module is, the original function of a polypeptide not promote the formation, between the aldehyde and amino acid long-chain fatty acids of the imine formation and subsequent cyclization catalyst Pictet-Spengler (PS) type can be, the fifth ring skeleton THIQ ring form having the characteristics specifically reported an enzyme (non-patent document 4). However, other functional groups in the molecule there are many, such enzymes essential for the reaction of long chain fatty acid portion is selectively removed so as to be extremely difficult. Therefore, utilizing the reaction with the enzyme and the fifth ring skeleton after formed, there is an object of new chemically modified analogs saframycin chemical synthesis is limited.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
  以下の式(I)で表される化合物を製造する方法であって
[化1]
(省略)
(式中、Xは、-C(R 3)NH-又は-C(R 3)O-であり、;Yは、-C(=O)R 4-NH-、-C(=O)R 4-O-、-S(=O) 2R 4-NH-、-S(=O) 2R 4-O-、-P(=O)(OR 5)R 4-NH-、又は-P(=O)(OR 5)R 4-O-であり;Zは、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-S(=O) 2R 6、又は-P(=O)(OR 5)R 6であり;;R 1及びR 2は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、C 1-C 10アルキル基であり;R 3は、水素原子又は置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 4は、置換されていてもよいアルキレン基であり;R 5は、置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 6は、飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり;R aは、置換されていてもよいアルキル基である。)、
 [ステップA]以下の式(a)で表される化合物と、
[化2]
(省略)
(式中、R 1及びR 2は、式(I)中と同じ意味を有する。)
以下の式(b)で表される化合物とを、
[化3]
(省略)
(式中、X、Y、及びZは、式(I)中と同じ意味を有する。)
非リボソーム依存型ペプチド合成酵素の存在下で反応させることによって、以下の式(II)で表される化合物を得る工程
[化4]
(省略)
(式中、X、Y、Z、R 1及びR 2は、式(I)中と同じ意味を有する。);
 [ステップB]前記式(II)で表される化合物にシアン化物イオンを添加し、以下の式(III)で表される化合物を得る工程
[化5]
(省略)
(式中、X、Y、Z、R 1及びR 2は、式(I)中と同じ意味を有する。);及び
 [ステップC]前記式(III)で表される化合物にアルデヒド及び還元剤を添加することにより第二級アミン部位をN-アルキル化し、前記式(I)で表される化合物を得る工程
を含む、該製造方法。

[請求項2]
 前記非リボソーム依存型ペプチド合成酵素が、サフラマイシンA生合成酵素SfmCである、請求項1に記載の製造方法。

[請求項3]
 前記ステップAにおいて、ATP、NADPH、Mg 2+、及びMn 2+を添加することを含む、請求項1又は2に記載の製造方法。

[請求項4]
 R 1及びR 2が、いずれもメチル基である、請求項1~3のいずれか1に記載の製造方法。

[請求項5]
 式(b)で表される化合物が、以下の化合物よりなる群から選択される、請求項1~4のいずれか1に記載の製造方法。
[化6]
(省略)
(式中、Z aは、C 6-C 20アルキル基であり、Meはメチル基を表す。)

[請求項6]
  以下の式(I)で表される中間体化合物から
[化7]
(省略)
(式中、Xは、-C(R 3)NH-であり;Yは、-C(=O)R 4-NH-であり;Zは、-C(=O)OR 6であり;R 1及びR 2は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、C 1-C 10アルキル基であり;R 3は、水素原子又は置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 4は、置換されていてもよいアルキレン基であり;R 6は、飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり;R aは、置換されていてもよいアルキル基である。)
以下の式(IV)で表される化合物を製造する方法であって
[化8]
(省略)
(式中、X、Y、R 1、R 2及びR aは、式(I)中と同じ意味を有し、Aは、水素原子又は保護基である。);
 [ステップD] 遷移金属触媒存在下において前記式(I)で表される化合物のZ部位をAに変換することにより、以下の式(V)で表される化合物を得る工程
[化9]
(省略)
(式中、X、Y、A、R 1、R 2及びR aは、式(IV)中と同じ意味を有する。)
 [ステップE] 前記式(V)で表される化合物を遷移金属触媒存在下において酸化し、フェノールをキノンに変換することにより、前記式(IV)で表される化合物を得る工程
を含む該製造方法。

[請求項7]
 R 1、R 2及びR aが、いずれもメチル基であり;R 3が、水素原子であり;R 4が、-CH(CH 3)-である、請求項6に記載の製造方法。

[請求項8]
 ステップDにおける遷移金属触媒が、パラジウム錯体である、請求項6又は7に記載の製造方法。

[請求項9]
 ステップEにおける遷移金属触媒が、コバルト錯体である、請求項6~8のいずれか1に記載の製造方法。

[請求項10]
  以下の式(I)で表される中間体化合物から
[化10]
(省略)
(式中、Xは、-C(R 3)NH-であり;Yは、-C(=O)R 4-O-であり;Zは、-C(=O)R 6であり;R 1及びR 2は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、C 1-C 10アルキル基であり;R 3は、水素原子又は置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 4は、1-メチルメチレン基であり;R 6は、飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり;R aは、置換されていてもよいアルキル基である。)
以下の式(VI)で表される化合物を製造する方法であって
[化11]
(省略)
(式中、X、R 1、R 2及びR aは、式(I)中と同じ意味を有する。);
 [ステップF] 前記式(I)で表される化合物を塩基性条件下で加水分解し、Y部位の末端をOH基に変換することにより、以下の式(VII)で表される化合物を得る工程
[化12]
(省略)
(式中、X、R 1、R 2及びR aは、式(I)中と同じ意味を有する。)
 [ステップG] 前記式(VII)で表される化合物を遷移金属触媒存在下において酸化し、フェノールをキノンに変換することにより、以下の式(VIII)で表される化合物を得る工程
[化13]
(省略)
(式中、X、R 1、R 2及びR aは、式(I)中と同じ意味を有する。);及び
 [ステップH] 前記(VIII)で表される化合物をDMSO酸化又は超原子価ヨウ素試薬を用いる酸化により、末端のOH基をカルボニル基に変換することにより、前記式(VI)で表される化合物を得る工程
を含む該製造方法。

[請求項11]
 R 1、R 2及びR aが、いずれもメチル基である、請求項10に記載の製造方法。

[請求項12]
 ステップGにおける遷移金属触媒が、コバルト錯体である、請求項10又は11に記載の製造方法。

[請求項13]
 以下の式(I)で表される化合物。
[化14]
(省略)
(式中、Xは、-C(R 3)NH-又は-C(R 3)O-であり、;Yは、-C(=O)R 4-NH-、-C(=O)R 4-O-、-S(=O) 2R 4-NH-、-S(=O) 2R 4-O-、-P(=O)(OR 5)R 4-NH-、又は-P(=O)(OR 5)R 4-O-であり;Zは、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-S(=O) 2R 6、又は-P(=O)(OR 5)R 6であり;R 1及びR 2は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、C 1-C 10アルキル基であり;R 3は、水素原子又は置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 4は、置換されていてもよいアルキレン基であり;R 5は、置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 6は、飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり;R aは、置換されていてもよいアルキル基である。)

[請求項14]
 以下の化合物よりなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
[化15]
(省略)
(式中、Z aは、C 6-C 20アルキル基であり、Meはメチル基を表す。)

[請求項15]
 以下の式(II)で表される化合物。
[化16]
(省略)
(式中、Xは、-C(R 3)NH-又は-C(R 3)O-であり、;Yは、-C(=O)R 4-NH-、-C(=O)R 4-O-、-S(=O) 2R 4-NH-、-S(=O) 2R 4-O-、-P(=O)(OR 5)R 4-NH-、又は-P(=O)(OR 5)R 4-O-であり;Zは、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-S(=O) 2R 6、又は-P(=O)(OR 5)R 6であり;R 1及びR 2は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、C 1-C 10アルキル基であり;R 3は、水素原子又は置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 4は、置換されていてもよいアルキレン基であり;R 5は、置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 6は、飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり;R aは、置換されていてもよいアルキル基である。)

[請求項16]
 以下の化合物よりなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
[化17]
(省略)
(式中、Z aは、C 6-C 20アルキル基であり、Meはメチル基を表す。)

[請求項17]
 以下の式(b)で表されるアルデヒド化合物。
[化18]
(省略)
(式中、Xは、-C(R 3)NH-又は-C(R 3)O-であり、;Yは、-C(=O)R 4-NH-、-C(=O)R 4-O-、-S(=O) 2R 4-NH-、-S(=O) 2R 4-O-、-P(=O)(OR 5)R 4-NH-、又は-P(=O)(OR 5)R 4-O-であり;Zは、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-S(=O) 2R 6、又は-P(=O)(OR 5)R 6であり;R 3は、水素原子又は置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 4は、置換されていてもよいアルキレン基であり;R 5は、置換されていてもよいC 1-C 5アルキル基であり;R 6は、飽和又は不飽和の炭化水素鎖である。)

[請求項18]
 以下の化合物よりなる群から選択される、請求項17に記載のアルデヒド化合物。
[化19]
(省略)
(式中、Z aは、C 6-C 20アルキル基であり、Meはメチル基を表す。)
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • TOKYO UNIVERSITYOF AGRICULTURE AND TECHNOLOGY
  • HOKKAIDO UNIVERSITY
  • Inventor
  • OGURI HIROKI
  • TANIFUJI RYO
  • OIKAWA HIDEAKI
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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