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COMPOSITION FOR ORAL DELIVERY OF SORAFENIB AND USE OF SAID COMPOSITION

Foreign code F200010185
File No. S2020-0020-N0
Posted date Jul 28, 2020
Country WIPO
International application number 2019JP017366
International publication number WO 2019208617
Date of international filing Apr 24, 2019
Date of international publication Oct 31, 2019
Priority data
  • P2018-086627 (Apr 27, 2018) JP
Title COMPOSITION FOR ORAL DELIVERY OF SORAFENIB AND USE OF SAID COMPOSITION
Abstract [Problem] To provide a pharmaceutical composition effective in fibrosis.
[Solution] Provided is: a composition containing a copolymer that includes a sorafenib and poly(ethylene glycol) segment, as well as a segment based on polystyrene having a cyclic nitroxide radical and a tri(alkoxysilane) each randomly in a side chain, the copolymer optionally containing a tetra(alkoxy)silane; or nanoparticles formed from said composition.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Such as fibrosis of liver fibrosis, associated with the result of the long-term damage of the tissue or organ, liver cirrhosis, results in failure and liver cancer. Adjusting the liver fibrosis progression of the major effector cells (HSCs) hepatic stellate cell is in. Sorafenib is a possibility of anti-fibrotic agents as inhibitors of tyrosine kinases. Sorafenib is the gastrointestinal tract due to the low solubility of the absorbent is not sufficient, the treatment effect is low, the porous silica material and the pH-sensitive copolymer (for example, Eudragit (registered trademark) ) by using nano-matrix composed of the disadvantages due to the nature of correct sorafenib attempt to also have been proposed (see non-patent document 1). Yet however, is not sufficiently satisfactory.
On the other hand, the inventors of the present invention, also referred to as a redox agent however, annular anti-oxide compounds classified (in particular, (TEMP) 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidinyl roh oxyradical) nitroxide poly (ethylene glycol) poly (chloromethylstyrene) and the segment of the copolymer containing the segment via a chloromethyl groups can be conjugated to a side chain caused by the polymer, which are stable in vivo, and, safety compounds that can be used successfully to create a, the proposed (Patent Document 1 and Patent Document 2). Thus providing a polymer (PEG-b-PMNT) circular nitroxide radical derived from the nanoparticles (N-TEMPO-RNP,O-TEMPO-RNP), for example, by intravenous administration of the blood during a dwell are achieved over a long period of time, the active oxygen species (ROS) due to the prevention or treatment of an inflammatory disease of the constant can be described. In the above, as a side chain of the poly (methylstyrene) PMNT nitroxide radical is bonded to the annular means, N-TEMPO and O-TEMPO is, in the polymer main chain and - NH-O - each TEMPO via means that are covalently bonded (hereinafter, these abbreviations are used throughout this specification may be the same.). These nano-particles is included in the rate constant for the agent is not necessarily high, the inventors of the present invention, further a trialkoxysilyl group in its side chain bonded to the copolymer was made to design, such a copolymer formed from silica-containing nanoparticle (siRNP) is a hydrophobic drug can be effectively included in the BNS-22, moreover, to increase the bioavailability of the drug and, the drug can be reduced due to the toxicity was observed (Non-Patent Document 2).
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
ソラフェニブと、下記式(I)で表される共重合体とを有効成分として含んでなる肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんを、処置するための又は処置に使用するための製薬学的組成物。
式(I):

式中、
Aは、非置換又は置換C 1-C 12アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R 'R "CH-基を表し、ここで、R '及びR "は独立してC 1-C 4アルコキシ又はR 'とR "は一緒になって-OCH 2CH 2O-、-O(CH 23O-もしくは-O(CH 24O-を表す。
L 1は、直接結合又は二価の連結基を表す。
L 2-R 1は、L 2が-(CH 2a-NH-(CH 2a-又は-(CH 2a-O-(CH 2a-であり、R 1が、式

のいずれかである。
L 3-R 2は、L 3がL 2と同義であり、R 2が式:-(CH 2k-Si(O-Alk) 3で表され、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC 1-4アルキルである。
R 3は、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルである。
上記において、L 2-R 1とL 3-R 2とR 3を有するポリマー主鎖中の単位(unit)はランダムに存在し、L 2-R 1を有する単位は2~99の範囲内にあり、L 3-R 2を有する単位は1~98の範囲内にあり、R 3を有する単位は存在しないか、若しくは1~20の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はnとなる。
ZはH、SHまたはS(C=S)-Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
各aは、独立して0又は1~5の整数であり、
kは1~18の整数であり、
mは2~10,000の整数を表し、
nは3~100の整数を表す。

[請求項2]
さらに、Si(O-Alk) 4で表され、Alkは同一であるか、又は異なるC 1-4アルキルであるテトラアルコキシシランを含有する請求項1の組成物。

[請求項3]
経口投与に使用される請求項1又は2に記載の組成物。

[請求項4]
組成物がソラフェニブを内包したコア-シェル型のナノ粒子であって、シェルがポリ(エチレングリコール)セグメントから構成されたナノ粒子の形態にある、請求項1~3のいずれか一つの組成物。

[請求項5]
処置する対象が肺線維症又は肝細胞がんである、請求項1~4のいずれか一つの組成物。

[請求項6]
ソラフェニブと、下記式(I)で表される共重合体とを有効成分として含んでなる組成物から水性媒体中で形成されるナノ粒子であって、肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんを処置するための又は処置に使用するための、ナノ粒子。
式(I):

式中、
Aは、非置換又は置換C 1-C 12アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R 'R "CH-基を表し、ここで、R '及びR "は独立してC 1-C 4アルコキシ又はR 'とR "は一緒になって-OCH 2CH 2O-、-O(CH 23O-もしくは-O(CH 24O-を表す。
L 1は、直接結合又は二価の連結基を表す。
L 2-R 1は、L 2が-(CH 2a-NH-(CH 2a-又は-(CH 2a-O-(CH 2a-であり、R 1が、式

のいずれかである。
L 3-R 2は、L 3がL 2と同義であり、R 2が式:-(CH 2k-Si(O-Alk) 3で表され、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC 1-4アルキルである。
R 3は、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルである。
上記において、L 2-R 1とL 3-R 2とR 3を有するポリマー主鎖中の単位(unit)はランダムに存在し、L 2-R 1を有する単位は2~99の範囲内にあり、L 3-R 2を有する単位は1~98の範囲内にあり、R 3を有する単位は存在しないか、若しくは1~20の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はnとなる。
ZはH、SHまたはS(C=S)-Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
各aは、独立して0又は1~5の整数であり、
kは1~18の整数であり、
mは2~10,000の整数を表し、
nは3~100の整数を表す。

[請求項7]
さらに、Si(O-Alk) 4で表され、Alkは同一であるか、又は異なるC 1-4アルキルであるテトラアルコキシシランを含有する請求項6のナノ粒子。

[請求項8]
経口投与に使用される請求項6又は7に記載の組成物。

[請求項9]
肝線維症若しくは肺線維症又は肝細胞がん若しくは肺細胞がんの治療方法であって、ソラフェニブと、下記式(I)で表される共重合体とを有効成分として含んでなる組成物を、投与を必要とする患者に対し、前記ソラフェニブ及び前記共重合体の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
式(I):

式中、
Aは、非置換又は置換C 1-C 12アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R 'R "CH-基を表し、ここで、R '及びR "は独立してC 1-C 4アルコキシ又はR 'とR "は一緒になって-OCH 2CH 2O-、-O(CH 23O-もしくは-O(CH 24O-を表す。
L 1は、直接結合又は二価の連結基を表す。
L 2-R 1は、L 2が-(CH 2a-NH-(CH 2a-又は-(CH 2a-O-(CH 2a-であり、R 1が、式

のいずれかである。
L 3-R 2は、L 3がL 2と同義であり、R 2が式:-(CH 2k-Si(O-Alk) 3で表され、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC 1-4アルキルである。
R 3は、クロロ、ブロモ又はヒドロキシルである。
上記において、L 2-R 1とL 3-R 2とR 3を有するポリマー主鎖中の単位(unit)はランダムに存在し、L 2-R 1を有する単位は2~99の範囲内にあり、L 3-R 2を有する単位は1~98の範囲内にあり、R 3を有する単位は存在しないか、若しくは1~20の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はnとなる。
ZはH、SHまたはS(C=S)-Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
各aは、独立して0又は1~5の整数であり、
kは1~18の整数であり、
mは2~10,000の整数を表し、
nは3~100の整数を表す。

[請求項10]
投与が経口投与である、請求項9の方法。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • UNIVERSITY OF TSUKUBA
  • ASAHIKAWA MEDICAL UNIVERSITY
  • Inventor
  • NAGASAKI, Yukio
  • TRAN, Hao Thi
  • VONG, Binh Long
  • NISHIKAWA, Yuji
  • SHASHNI, Babita
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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