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COMPOSITION FOR NEUTRALIZING BOTULINUS TOXIN TYPE-A, AND HUMAN ANTI-BOTULINUS TOXIN TYPE-A ANTIBODY

Foreign code F110002652
File No. S2008-0274-C0
Posted date Apr 6, 2011
Country WIPO
International application number 2009JP000250
International publication number WO 2009096162
Date of international filing Jan 23, 2009
Date of international publication Aug 6, 2009
Priority data
  • P2008-017152 (Jan 29, 2008) JP
Title COMPOSITION FOR NEUTRALIZING BOTULINUS TOXIN TYPE-A, AND HUMAN ANTI-BOTULINUS TOXIN TYPE-A ANTIBODY
Abstract Disclosed is a means which is effective for botulism diseases and the prevention of the botulism diseases. Specifically disclosed are multiple human anti-botulinus toxin type-A antibodies having different epitopes from one another. Also specifically disclosed is a composition for neutralizing botulinus toxin type-A, which comprises a combination of two or more of the antibodies and which has a high neutralizing activity.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Clostridial, toxin is produced by botulinum (Clostridium botulinum), depending on the difference in serotypes classified into type A - g. A, B, E, toxin type F is a significant impact on human health. Human botulism diseases include '(botulinum food poisoning) dietary botulinum disease', 'infant botulinum disease', 'wound botulinum disease' and, 'botulinum infection disease' types of 4. Botulinum toxin type A is involved in 26% of food poisoning. Botulinum toxin type A is involved in 26% of food poisoning. B, and this was followed by the type E, botulinum toxin type F ratio for participation of the food poisoning is relatively low. In addition, wound botulism toxin type B or type A is caused only by have been reported (non-patent document 1).
Adult botulinum food poisoning is usually, proliferation of fungi and spores in food as a result, be orally ingested toxin produced andcorticosteroids on the other hand, in the neonatal botulinum A, food products such as honey present in fungi and spores be orally ingested as a result, the intestinal tract to develop bacteria, growth and toxin production by poisoning symptoms. Somewhat vary depending on the country and the cause of food poisoning toxin type A, type B and type E by cases have been reported. The majority of the infant type A botulinum A, B-type system, by C. butiricum toxin type E, type F is a report by the toxin.
Botulinum toxin heavy chain and light chain S-S bond (disulfide bond) is a structure of a molecule. Botulinum toxin blocks the neurotransmission to muscles, thereby causing flaccid paralysis. Botulinum toxin into the airway or respiratory muscles cause breathing disorders and lethality. 12% And mortality due to botulism, a particular risk group further includes a high mortality rate (non-patent document 3).
On the other hand, the botulinum toxin is the most lethal biological toxins as the toxin (70 kg toxin type A in purified human lethal dose, in intravenous or intramuscular 0.09-0. , 0.70-0. 90µ inhalation; g, even orally 70μg since (JAMA. 2001 Feb 28;285 (8): 1059-70), as the side surfaces of the normal poisoning, bio-terrorism that is used in a specialty, both socially has attracted attention.
Botulinum toxin neutralizer for those which are approved in Japan as, formulation as a raw material and horse serum. The formulation comprises horse serum-derived immunoglobulin, that is predominantly used as heterologous proteins in humans, such as anaphylactic reactions is at risk of causing an immune reaction. In addition, unknown viral infections or serum is also problematic. Further, it is difficult to stably supply. Further, 1 or more years for manufacture of the formulation are necessary, such as bio-terrorism and it is difficult to cope with the emergency. In addition, the problem of husbandry Horse stocking the dosage form is not suitable for the purpose.
With respect to the infant botulinum diseases, such as anaphylactic reactions in order to avoid serious side effects, this horse globulin formulation treatment has not been performed in. In the United States, and normal healthy people neutralizing antibody titers obtained were immunized with higher plasma prepared from human globulin formulation using, for infant botulinum A performed specific therapy. In fact, under the trade name 'BabyBIG', by the subject of pharmaceutical botulinum infant FDA orphan drug approval in manufactured as United States approved. However, the method includes, in addition to the ethical problem and the problem of biohazard available raw materials, further from the viewpoint of securing safety at the time of manufacturing the virus inspection is required to perform various problem will occur. In addition, in Japan the dosage not approved cannot be used.
Toxin type A in the production of the chimeric antibody to recombinant neutralizing success was reported (Patent Document 1). However, in the case of using the antibody, the appearance of HACA (human anti-chimeric antibody) and the problem of, solve a problem such as anaphylactic reaction is necessary. On the other hand, a bio-terrorism threats in the United States in particular toxin-neutralizing also in the sense of have been researched and developed, botulinum toxin B pentamer were immunized human phage antibody libraries were made from lymphocytes, from among the method for selecting the desired fully human neutralizing antibodies have been attempted. However, the toxin type A, exhibit neutralizing activity alone may be sufficient for the acquisition of the antibody clones have not been successful. Therefore, phage obtained as a result of one human 1 antibody, 1 clones from one XENO mice, further immunization of mice obtained from the mouse antibody is humanized by mixing enhanced neutralizing activity (oligoclonal-) is required and thus, the desired purpose, i.e. completely neutralization of toxin by the human neutralizing antibodies, in order to achieve yet developed (Patent Document 2, 3, Non-Patent Document 4, 5, 6).
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [1]
 配列番号4のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と配列番号8のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを有する抗体のエピトープを認識する第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体と、
 配列番号36のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と配列番号40のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを有する抗体のエピトープを認識する第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体と、
 配列番号44のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と配列番号48のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを有する抗体のエピトープ、又は配列番号52のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と配列番号56のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを有する抗体のエピトープを認識する第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体と、
 を含むA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[2]
 第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が、以下の(1)~(3)からなる群より選択されるいずれかの抗体であり、
 第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が、以下の(4)又は(5)の抗体であり、
 第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が、以下の(6)~(8)からなる群より選択されるいずれかの抗体である、請求項1に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物:
 (1)配列番号1のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号2のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号3のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号5のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号6のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号7のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (2)配列番号9のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号10のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号11のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号13のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号14のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号15のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (3)配列番号17のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号18のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号19のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号21のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号22のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号23のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (4)配列番号25のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号26のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号27のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号30のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号31のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (5)配列番号33のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号34のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号35のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号37のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号38のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号39のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (6)配列番号41のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号42のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号43のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号45のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号46のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号47のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (7)配列番号49のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号50のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号51のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号53のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号54のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号55のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (8)配列番号57のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号58のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号59のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号61のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号62のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号63のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体。

[3]
 第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(1)~(3)からなる群より選択されるいずれかの抗体であり、
 第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(4)又は(5)の抗体であり、
 第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(6)の抗体であり、
 第4のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体として前記(7)又は(8)の抗体を更に含む、請求項2に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[4]
 第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(1)の抗体であり、
 第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(5)の抗体であり、
 第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(6)の抗体である、請求項2に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[5]
 第4のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体として前記(7)の抗体を更に含む、請求項4に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[6]
 第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(1)の抗体であり、
 第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(5)の抗体であり、
 第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(7)の抗体である、請求項2に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[7]
 第4のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体として前記(4)の抗体を更に含む、請求項6に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[8]
 前記(1)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号4のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号8のアミノ酸配列を有し、
 前記(2)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号12のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号16のアミノ酸配列を有し、
 前記(3)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号20のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号24のアミノ酸配列を有し、
 前記(4)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号32のアミノ酸配列を有し、
 前記(5)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号36のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号40のアミノ酸配列を有し、
 前記(6)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号44のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号48のアミノ酸配列を有し、
 前記(7)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号52のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号56のアミノ酸配列を有し、
 前記(8)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号60のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号64のアミノ酸配列を有する、
 請求項2~7のいずれか一項に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[9]
 請求項2に規定された(1)~(8)のいずれかの抗体からなる、単離されたヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体。

[10]
 前記(1)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号4のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号8のアミノ酸配列を有し、
 前記(2)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号12のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号16のアミノ酸配列を有し、
 前記(3)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号20のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号24のアミノ酸配列を有し、
 前記(4)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号32のアミノ酸配列を有し、
 前記(5)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号36のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号40のアミノ酸配列を有し、
 前記(6)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号44のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号48のアミノ酸配列を有し、
 前記(7)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号52のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号56のアミノ酸配列を有し、
 前記(8)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号60のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号64のアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の単離されたヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体。

[11]
 請求項10に記載の抗体の重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域をコードする、単離された核酸分子。

[12]
 請求項11に記載の核酸分子を保持するベクター。

[13]
 請求項12に記載のベクターで形質転換された形質転換体。

[14]
 請求項13に記載の形質転換体を培養し、ヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体を産生させる工程と、
 培養上清を回収し、該培養上清からヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体を精製する工程と、
 を含む、ヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体の製造方法。

補正された請求の範囲(条約第19条)
[ 2009年3月26日 ( 26.03.2009 ) 国際事務局受理 ] [1]
 配列番号4のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と配列番号8のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを有する抗体のエピトープを認識する第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体と、
 配列番号36のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と配列番号40のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを有する抗体のエピトープを認識する第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体と、
 配列番号44のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と配列番号48のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを有する抗体のエピトープ、又は配列番号52のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と配列番号56のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを有する抗体のエピトープを認識する第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体と、
 を含むA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[2]
 第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が、以下の(1)~(3)からなる群より選択されるいずれかの抗体であり、
 第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が、以下の(4)又は(5)の抗体であり、
 第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が、以下の(6)~(8)からなる群より選択されるいずれかの抗体である、請求項1に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物:
 (1)配列番号1のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号2のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号3のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号5のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号6のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号7のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (2)配列番号9のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号10のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号11のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号13のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号14のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号15のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (3)配列番号17のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号18のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号19のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号21のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号22のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号23のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (4)配列番号25のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号26のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号27のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号30のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号31のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (5)配列番号33のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号34のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号35のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号37のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号38のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号39のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (6)配列番号41のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号42のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号43のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号45のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号46のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号47のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (7)配列番号49のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号50のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号51のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号53のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号54のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号55のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体;
 (8)配列番号57のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域1、配列番号58のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域2、配列番号59のアミノ酸配列からなる重鎖相補性決定領域3、配列番号61のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域1、配列番号62のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域2、及び配列番号63のアミノ酸配列からなる軽鎖相補性決定領域3を有する抗体。

[3]
 第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(1)~(3)からなる群より選択されるいずれかの抗体であり、
 第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(4)又は(5)の抗体であり、
 第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(6)の抗体であり、
 第4のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体として前記(7)又は(8)の抗体を更に含む、請求項2に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[4]
 第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(1)の抗体であり、
 第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(5)の抗体であり、
 第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(6)の抗体である、請求項2に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[5]
 第4のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体として前記(7)の抗体を更に含む、請求項4に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[6]
 第1のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(1)の抗体であり、
 第2のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(5)の抗体であり、
 第3のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体が前記(7)の抗体である、請求項2に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[7]
 第4のヒト抗A型ボツリヌス毒素抗体として前記(4)の抗体を更に含む、請求項6に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[8]
 前記(1)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号4のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号8のアミノ酸配列を有し、
 前記(2)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号12のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号16のアミノ酸配列を有し、
 前記(3)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号20のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号24のアミノ酸配列を有し、
 前記(4)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号32のアミノ酸配列を有し、
 前記(5)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号36のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号40のアミノ酸配列を有し、
 前記(6)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号44のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号48のアミノ酸配列を有し、
 前記(7)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号52のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号56のアミノ酸配列を有し、
 前記(8)の抗体は、重鎖可変領域が配列番号60のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域が配列番号64のアミノ酸配列を有する、
 請求項2~7のいずれか一項に記載のA型ボツリヌス毒素中和組成物。

[9]
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  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • Institute for Antibodies Co., Ltd.
  • JAPAN as represented by DIRECTOR-GENERAL of National Institute of Infectious Diseases
  • OSAKA PREFECTURE UNIVERSITY PUBLIC CORPORATION
  • Inventor
  • AZUMA, Masachika
  • TAKAHASHI, Motohide
  • KOZAKI, Shunji
  • MUKAMOTO, Masafumi
  • KOHDA, Tomoko
  • KUROSAWA, Gene
  • KUROSAWA, Yoshikazu
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RS RU SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM
EPO: AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

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