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METHOD FOR DETECTING CHOLANGIOCELLULAR CARCINOMA AND METHOD OF SCREENING FOR PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT

Foreign code F110006072
File No. S2010-0153
Posted date Dec 28, 2011
Country WIPO
International application number 2010JP071616
International publication number WO 2011068176
Date of international filing Dec 2, 2010
Date of international publication Jun 9, 2011
Priority data
  • P2009-274873 (Dec 2, 2009) JP
Title METHOD FOR DETECTING CHOLANGIOCELLULAR CARCINOMA AND METHOD OF SCREENING FOR PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT
Abstract Provided is a method for detecting cholangiocellular carcinoma, the method involving measuring the level of periostin gene expression, the expression of periostin proteins, or the amount of periostin proteins, in a biological sample taken from a test subject. Also provided is a method of screening for cholangiocellular carcinoma, the method involving measuring the level of periostin gene expression or the amount of periostin proteins in a culture where cells that can produce periostin have been cultured in the presence of a candidate substance. Thus, it is possible to provide a method for detecting cholangiocellular carcinoma using a marker and a method of screening for a prophylactic or therapeutic agent for cholangiocellular carcinoma.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Bile duct cell carcinoma is a malignant tumor occurring in the liver, bile duct epithelial cells in the tumor of origin. Is generally the common bile duct cell carcinoma, liver that occurs within a malignant tumor other compared to hepatocellular carcinoma, the prognosis and high grade, cell carcinoma of the bile ducts of liver treatment methods include radical mastectomy is the only device, the common bile duct cell carcinoma at an early stage is important to find. Furthermore, the bile duct cell carcinoma, as no apparent risk factors, the discovery of bile duct cell cancer of the patient during many bad general state, quickly and non-invasively diagnosing cancer of the bile duct cells may be required to have a diagnostic method.
The current, non-invasive cell carcinoma of the bile duct as a diagnostic, the method of use as a marker CA19-9 serum has been used. This is because, in the common bile duct cell cancer patient serum CA19-9 value is increased by making use of the present invention. However, for increased values of serum CA19-9, similar to that of a bile duct cell cancer of the change is observed even cirrhosis, serum CA19-9 is, cell carcinoma of the bile duct is not a clinically useful serum markers.
In addition, the pathological tissue diagnosis by biopsy of the tumor tissue, the accuracy of diagnosis is high, and the subject as well as a serious invasive, complications such as bleeding and a risk of developing. In addition, tumor tissue biopsy of tumor cells in liver, peritoneum, and to the subcutaneous tissue of the seeding may occur, which is also the condition may worsen. Furthermore, both bile duct cell carcinoma hepatocellular carcinoma is paper currency is not always easy.
Considering the above, the results of the diagnostic methods of the tissue which more accurately reflects, for a subject minimally-invasive inspection method is demanded.
Incidentally, a fibroblast (periostin) (osteoblast specific factor 2) heart valves, tendon, surrounding the cartilage, such as a sclera and a periodontal ligament, to a mechanical stress is always exposed to the collagen-rich fibrous connective tissue is advantageous for the expression, the molecular weight of about 90 kilodalton secreted protein, was first discovered from the osteoblasts. Of the expression level of a fibroblast can be detected as an index of the allergic disease has been known (Patent Documents 1:WO2002/052006, Non-Patent Document 1: G. Takayama et al., J Allergy Clin Immunol, vol.118, 98-104, 2006). However, the expression level of a fibroblast cell cancer of the bile duct mass and not clear that the relationship.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、胆管細胞癌の検出方法。

[請求項2]
 測定した遺伝子の発現レベルまたはタンパク質量を、胆管細胞癌の有無と関連付ける、請求項1に記載の方法。

[請求項3]
 生体試料が肝臓組織または血液である、請求項1または2に記載の方法。

[請求項4]
 測定した被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量が所定レベルまたは所定量以上であることが、被験者が胆管細胞癌である、または胆管細胞癌であると疑われることを示す、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。

[請求項5]
 所定レベルまたは所定量が、胆管細胞癌患者由来の生体試料群と正常試料群のペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチン量の測定結果からReceiver-Operating-Characteristics(ROC)曲線を用いた解析により求めた至適閾値(cut-off値)である、請求項4に記載の方法。

[請求項6]
 至適閾値が、ペリオスチンの血清中濃度で154ng/mlである、請求項5に記載の方法。

[請求項7]
 至適閾値が、ペリオスチンの血清中濃度で187ng/ml以上である、請求項5に記載の方法。

[請求項8]
 至適閾値が、ペリオスチンの血清中濃度で302ng/ml以上である、請求項5に記載の方法。

[請求項9]
 (i)被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量と、(ii)正常試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量との比較を行うことを含む、請求項2に記載の方法。

[請求項10]
 (i)被験者由来の生体試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量が(ii)正常試料におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量よりも高いことが、被験者が胆管細胞癌である、または胆管細胞癌であると疑われることを示す、請求項9に記載の方法。

[請求項11]
 生体試料が肝臓組織または血液である、請求項9または10に記載の方法。

[請求項12]
 ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養し、培養物中のペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量を測定することを含む、胆管細胞癌の予防・治療剤のスクリーニング方法。

[請求項13]
 測定した遺伝子の発現レベルまたはタンパク質量を、候補物質による胆管細胞癌の予防・治療効果と関連付ける、請求項12に記載の方法。

[請求項14]
 (i)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量と、(ii)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の非存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量との比較を行うことを含む、請求項13に記載の方法。

[請求項15]
 (i)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量が(ii)ペリオスチンを産生することができる細胞を候補物質の非存在下で培養した場合におけるペリオスチン遺伝子の発現レベルまたはペリオスチンタンパク質量よりも低いときに、候補物質を選択することを含む、請求項14に記載の方法。

[請求項16]
 測定が免疫測定法によるものである、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。

[請求項17]
 (i)ペリオスチンを認識する抗体、(ii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプライマー、および(iii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプローブからなる群から選択される少なくとも1つを含有する、胆管細胞癌の検出薬。

[請求項18]
 (i)ペリオスチンを認識する抗体、(ii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプライマー、および(iii)ペリオスチンをコードする遺伝子の塩基配列に基づいて設計された、連続する少なくとも15塩基のポリヌクレオチドからなるプローブからなる群から選択される少なくとも1つを含有する、胆管細胞癌の検出用キット。

[請求項19]
 ペリオスチンを産生することができる細胞を含む、胆管細胞癌の予防・治療剤のスクリーニング用キット。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • SAGA UNIVERSITY
  • KURUME UNIVERSITY
  • Inventor
  • IZUHARA Kenji
  • OHTA Shoichiro
  • SHIRAISHI Hiroshi
  • SUZUKI Shoichi
  • SATA Michio
  • FUJIMOTO Kiminori
  • KAWAGUCHI Takumi
  • NAKASHIMA Osamu
  • ARIMA Kazuhiko
  • AIZAWA Hisamichi
  • HOSHINO Tomoaki
  • OKAMOTO Masaki
  • AZUMA Yoshinori
  • ONO Junya
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PE PG PH PL PT RO RS RU SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG
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