Top > Search of International Patents > SCREENING METHOD UTILIZING THALIDOMIDE-TARGETING FACTOR

SCREENING METHOD UTILIZING THALIDOMIDE-TARGETING FACTOR

Foreign code F120006576
Posted date May 14, 2012
Country WIPO
International application number 2010JP068272
International publication number WO 2011049043
Date of international filing Oct 18, 2010
Date of international publication Apr 28, 2011
Priority data
  • P2009-241290 (Oct 20, 2009) JP
Title SCREENING METHOD UTILIZING THALIDOMIDE-TARGETING FACTOR
Abstract Disclosed is a means for developing a compound which has no teratogenicity while retaining a useful activity. Specifically disclosed is a method for screening for a non-teratogenic substance, which is characterized by comprising: bringing each of test substances into contact with cerebron or a fragment thereof; evaluating the bindability of the test substances to cerebron or the fragment thereof; and selecting a test substance that does not bind to cereblon or the fragment thereof or a test substance that has lower bindability to cereblon or the fragment thereof compared to that of thalidomide.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
1950 To the beginning of year 60 since the latter half, more than 40 as a sedative thalidomide is sold in the country, it is also possible for the prevention of morning sickness during pregnancy women often formulated. Teratogenic risk of thalidomide to which notable, to the stop of its use include stillbirths several thousand -1 (morphogenic disorder) deformity exceeds ten million estimated to have occurred (Japanese Unexamined Patent Publication 1-3). 3-8 weeks pregnant women and the dose thereof, referred to as embryo thalidomide fetus's limb, ear, heart, digestive organ lesion formed in the embodiment (Reference 1-3). Among them the limb, a significant frequency of the ear. Fokomeria known as a malfunction of the limbs (phocomelia), the shorter arm or foot-characterized, is performed for each ear of the ear-free treatment of osteoarthritis and overheard, typified by a hearing loss. To elucidate the cause of the considerable efforts have been made in spite of, the development defects to be known for a few. Oxidative stress induced by previous research thereof having angiogenesis inhibiting effect and have been found, it may be as in the cause of the teratogenicity (Japanese Unexamined Patent Publication 4-5). However, several important question is left behind. That is, the direct target of any molecule, as to how the target agents or teratogenicity that is responsible for the property.
Incidentally, as a candidate agent that causes the human mild CRBN the spirit of the protein is known (Non-Patent Document 1, Patent Document 11). This protein, the protein can be bound to the Damaged DNA Binding protein 1(DDB1) is also reported (Non-Patent Document 2, Patent Document 12), the relevance of thalidomide is no report about how.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 被験物質をセレブロンもしくはその断片と接触させ、被験物質のセレブロンもしくはその断片に対する結合性を評価し、セレブロンもしくはその断片と結合しない被験物質、又はセレブロンもしくはその断片との結合性がサリドマイドよりも低い被験物質を選択することを特徴とする非催奇性物質のスクリーニング方法。

[請求項2]
 被験物質が医薬であることを特徴とする請求項1に記載の非催奇性物質のスクリーニング方法。

[請求項3]
 被験物質が、一般式(1)
[化1]

で表されるサリドマイド誘導体であることを特徴とする請求項1又は2に記載の非催奇性物質のスクリーニング方法;
 ただし、式(1)中、XがR 5-R 7で、YがR 6-R 8である場合を化合物(A)、XがR 5で、YがR 6-R 8である場合を化合物(B)及びXがR 5で、YがR 8である場合を化合物(C)とし、
 また、R 1、R 2、R 3およびR 4は-H;-OH;=O;直鎖および分枝アルカン、アルケン、アルキン;環式アルカン、アルケンおよびアルキン;環式ならびに非環式アルカン、アルケンおよびアルキンの組み合わせ;アルコール、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、または環式、非環式と組み合わせたエーテル部分、あるいは環式/非環式部分の組み合わせ;アザ;アミノ;-MOnまたは-O-MOn[式中、M=Nそしてn=2;M=Sそしてn=2または3;あるいはM=Pそしてn=1-3である];そしてハロゲンから選択することができ;R 5、R 6、R 7およびR 8はそれぞれ独立して式(2)
[化2]

または-O-(式中、Zは任意であり、そして上記R 1の定義と同じである)から選択され;そしてR 10は上記R 1の定義と同じであるか、または(Zがない場合には)R 10は=Oであり;
R 9は式(3)、(4)、(5)、(6)または(7)
[化3]

[化4]

[化5]

[化6]

式中、各々のR 11-R 17は(独立して)上記R 5の定義と同じであり、
[化7]

式中、R 18、R 19およびR 20は独立して
H,-CH 3,-COOH,-CONH 2,-CH 2)n-COOH,-(CH 2)nCONH 2
から選択され、n=1-4を有する部分である。

[請求項4]
 セレブロンの断片が、配列番号7に示すアミノ酸配列において、そのN末端から339~442番目のアミノ酸配列を有し、それ以外のアミノ酸配列において1又は複数のアミノ酸残基の置換、欠失および/又は付加がなされたアミノ酸配列を有するものであることを特徴とする請求項1~3のいずれかに記載の非催奇性物質のスクリーニング方法。

[請求項5]
 セレブロン又はその断片が、担体に固定されていることを特徴とする請求項1~4のいずれかに記載の非催奇性物質のスクリーニング方法。

[請求項6]
 サリドマイド誘導体が、サリドマイド又は既知のサリドマイド誘導体のもつ薬理作用を持つものであることを特徴とする請求項3に記載の非催奇性物質のスクリーニング方法。

[請求項7]
 被験物質をセレブロン又はその断片と接触させ、被験物質とセレブロン又はその断片の結合性を調べ、セレブロン又はその断片と結合する被験物質を選択する工程、及び前記工程で選択された被験物質の中から、i)催奇性、又はii)セレブロンを含むユビキチンリガーゼ複合体の活性阻性作用を軽減する物質を選択する工程とを含むことを特徴とする催奇性物質のアンタゴニストのスクリーニング方法。

[請求項8]
 セレブロン又はその断片が、担体に固定されていることを特徴とする請求項7に記載の催奇性物質のアンタゴニストのスクリーニング方法。

[請求項9]
 以下の(a)及び/又は(b)のアミノ酸置換を有することを特徴とする変異型セレブロン;
(a)ヒト由来のセレブロンにおけるN末端から384番目のチロシン若しくはこれに相当するアミノ酸がアラニンに置換されたもの
(b)ヒト由来のセレブロンにおけるN末端から386番目のトリプトファン若しくはこれに相当するアミノ酸がアラニンに置換されたもの。

[請求項10]
 請求項9に記載の変異型セレブロンをコードすることを特徴とする核酸。

[請求項11]
 請求項10に記載の核酸を遺伝子として導入し、発現させたことを特徴とするサリドマイド催奇性耐性非ヒト動物。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • Tokyo Institute of Technology
  • Fujimoto Pharmaceutical Corporation
  • Inventor
  • HANDA, Hiroshi
  • ANDO, Hideki
  • ITOH, Takumi
  • HOTTA, Kentaro
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PE PG PH PL PT RO RS RU SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG
Please contact us by E-mail or facsimile if you have any interests on this patent.

PAGE TOP

close
close
close
close
close
close