Top > Search of International Patents > TGF-Β SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITOR

TGF-Β SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITOR

Foreign code F120006681
File No. 2789
Posted date May 24, 2012
Country WIPO
International application number 2011JP053428
International publication number WO 2011102436
Date of international filing Feb 17, 2011
Date of international publication Aug 25, 2011
Priority data
  • P2010-032810 (Feb 17, 2010) JP
Title TGF-Β SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITOR
Abstract A compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof; and use of the compound or the pharmacologically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of TGF-β-related diseases. [In the formula, Y represents a hydrogen atom or the like; R2 represents a group represented by formula (a) or the like; R3 represents -NR8-R9- or the like; R4, R5, R6 and R7 are the same as or different from one another and independently represent a hydrogen atom or the like; and X represents a group represented by formula (b) or the like.]
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Transforming Growth Factor (TGF) - is β, or promote cell growth or inhibition thereof, cell differentiation, such as occurrence of a cytokine involved in various physiological phenomena in. In addition, is pathological, cancer, cirrhosis, renal failure (glomerulonephritis), such as rheumatoid arthritis and arteriosclerosis, organ fibrosis is deeply be due to the onset of the disease has been known (non-patent document 1).
On the constituent amino acids homology is observed, TGF-β is, bone morphogenic protein, such as TGF-β superfamily and activin to form. TGF-β superfamily members, after both as a precursor, pre-body, followed by sequence-body can be removed by proteolytic enzymes, having a molecular weight of about 12kDa generated as a mature protein. One of such a monomer is 2, can be covalently linked by disulfide bridges, a dimer of a molecular weight of approximately 25kDa (non-patent document 2) is generated.
Human TGF-β 3 is three isoforms (TGF-β1, and TGF-β3 TGF-β2) is present, in a tissue specific (non-patent document 2) expressing. Each TGF-β isoform of the signal, information transmitted via the transmission paths, each exhibit physiological activity. That is, the serine/TGF-β receptor type II TGF-β-oxide enzyme and binds to the receptor, 2 receptor molecule type II, type I TGF-β 2 receptor molecules/Alk-5 receptors composed of a complex is formed after, TGF-β type II receptors I receptor/Alk-5 phosphorylate serine residues and activate. Type I TGF-β receptor II receptor/Alk-5 also in the same manner as an enzyme serine/ oxide, activated receptor/Alk-5 I is, present in the cytoplasm of the Smad3 transcription factor or Smad2 phosphorylation of serine residues. Smad2 Or Smad3 is phosphorylated, and Smad4 form a complex in the cytoplasm, then, proceeds to the nucleus, the involvement of a fibrosis of the target gene and the promoter region of the deep collagen present in the target sequence called CAGAbox, induce transcript expression of a target gene together with a co-activator (non-patent document 1, 3, 4).
TGF-β is a disease state caused by the action of as a measure for improving, the binding of TGF-β receptor, neutralizing antibodies, soluble receptors or inhibited by the compounds or low-molecular, caused by the binding of TGF-β phosphorylation of the receptor enzyme activity such as inhibitors of the low-molecular compound has been attempted is, novel TGF-β signal transduction inhibitors are developed for development (non-patent document 5).
On the other hand, the non-patent document 6, inhibit secreted Frezzled-Related Protein I (sFRP-1), modulate Wnt signaling, is piperidinyl substituted N - - sulfonamides disclosed (non-patent document 6).
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
下記式(I)で表される化合物又はその生理的に許容される塩:
[化1]
(省略)
〔式中、
Yは水素原子、カルボキシル基、又は
[化2]
(省略)
であり(ここで、Lは酸素原子又は結合手であり、R 1は、置換されていてもよいC 1-6アルキルである);
R 2は、
[化3]
(省略)
であり;
R 3は、-NR 8-R 9-又は結合手であり(ここで、R 8は、水素原子又はC 1-6アルキルであり、R 9は、C 1-6アルキレンである);
R 4、R 5、R 6及びR 7は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はC 1-6アルキルであり;且つ
Xは、
[化4]
(省略)
又は水素原子である(ここで、R 10は、水素原子又はC 1-6アルキルであり;
R 11は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC 1-6アルキル又は水素原子であるか、或いは
R 10とR 11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基を形成する)。〕

[請求項2]
Yが
[化5]
(省略)
である、請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

[請求項3]
R 11が下記式で表される基である、請求項1または2記載の化合物またはその生理的に許容される塩:
[化6]
(省略)
〔式中、
R 12は、水素原子、フリル又はチエニルであり;且つ
R 13は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC 1-6アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC 1-6アルコキシ、C 1-6アルカノイル、C 6-10アロイル又はN 3である。〕

[請求項4]
R 13が、C 1-6アルキル又はC 1-6アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、或いは置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基である、請求項3記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

[請求項5]
4-[3-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンゼンスルホニルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル、
4-({メチル-[3-(メチル-p-トリルスルファモイル)ベンゼンスルホニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[({3-[(4-tert-ブチルフェニル)メチルスルファモイル]ベンゼンスルホニル}メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-tert-ブチルフェニルスルファモイル)-2,4,5,6-テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[(3-ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(モルホリン-4-スルホニル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[(3-スルファモイルベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-(ベンゼンスルホニルアミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(シクロヘキシルメチルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[(3-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(3-メトキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(2-メトキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-トリフルオロメチルフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(2-アセチルアミノフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[(3-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-tert-ブチルフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ジエチルアミノフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ジメチルアミノフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-アセチルフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-({3-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ヒドロキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-オキサニルメトキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-アジドフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-(4-{3-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)スルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-({3-[4-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)フェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(3-フラン-2-イル-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(3-チオフェン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
またはその生理的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

[請求項6]
4-{[3-(4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン、4-{[3-(4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}-1-ブチリル-ピペリジンまたはその生理的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

[請求項7]
請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。

[請求項8]
請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、TGF-βシグナル伝達阻害剤。

[請求項9]
請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、TGF-β関連疾患の予防又は治療剤。

[請求項10]
TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項9記載の予防又は治療剤。

[請求項11]
TGF-β関連疾患の予防又は治療において使用するための、請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩。

[請求項12]
TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項11記載の化合物又はその生理的に許容される塩。

[請求項13]
哺乳動物に、予防的又は治療的有効量の請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるTGF-β関連疾患を予防又は治療する方法。

[請求項14]
TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項13記載の方法。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • Kyoto University
  • Inventor
  • KAKEYA, Hideaki
  • HATTORI, Akira
  • TAKASU, Yasuaki
  • FUJII, Nobutaka
  • OISHI, Shinya
  • KOJIMA, Soichi
  • HARA, Mitsuko
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PE PG PH PL PT RO RS RU SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG
Please contact us by e-mail or facsimile if you have any interests on this patent. Thanks.

PAGE TOP

close
close
close
close
close
close