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COMPOSITION FOR TREATMENT AND DIAGNOSIS OF PANCREATIC CANCER

Foreign code F120006933
File No. S2011-0556
Posted date Oct 11, 2012
Country WIPO
International application number 2012JP057667
International publication number WO 2012128377
Date of international filing Mar 16, 2012
Date of international publication Sep 27, 2012
Priority data
  • P2011-061362 (Mar 18, 2011) JP
Title COMPOSITION FOR TREATMENT AND DIAGNOSIS OF PANCREATIC CANCER
Abstract The present invention relates to: a pharmaceutical composition for inhibiting the proliferation or metastasis of invasive pancreatic cancer in a subject, which comprises an anti-cancer molecular targeting drug and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the anti-cancer molecular targeting drug is produced by binding a toxin or a cytotoxic agent to an antibody capable of binding immunologically specifically to a cell surface folate receptor (FR) β protein of an FRβ (+) macrophage that exists around a pancreatic cancer cell at an invasive front; and a diagnostic agent and a kit, both of which can be used for determining the degree of malignancy of pancreatic cancer or the occurrence of invasive pancreatic cancer, and both of which are characterized in that it is determined that a cancer tissue is invasive and metastatic when a FRβ (+) macrophage is distributed around a pancreatic cancer cell at an invasive front.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Pancreatic cancer includes, early diagnosis is difficult and effective diagnosis method is not one of the cancer. Age of onset 40 years estimated pancreatic cancer By year -60, according to recent reports, the initial tumor cells until about 10 years to parental clone was required, then within one year and metastatic subclones of 5, further 1-2 other organs within one year and the transition to the estimated (non-patent document 1). And there is also a therapy, pancreatic cancer includes, difficult to cancer and the existing anti-cancer effect, surgical resection or radiation therapy is also performed, effective therapy has still not been established. About 80% stage IV of pancreatic cancer patients has been found and is in a state of terminal cancer, about 10% or less 5 - year survival rate is low. In addition, pancreatic cancer includes, on the mesenteric arteries, aorta, inferior vena cava such as infiltration of cancer into the large blood vessels, as well as, liver, metastasis to the lung organs such as easily causes, which, together with the level of difficulty in early diagnosis, contributing to the difficulty and the treatment. For example, inoperable pancreatic cancer chemotherapeutic to the patient survival rate is 50%, 4.4 in the case of 5-FU months, 5.7 months in the case of Gemcitabine has been reported (non-patent document 2). However, the location of the folic acid receptor β (FR β) infiltration of inflammatory macrophages is specifically expressed in cancer tissues and has been a report that, has been made by the present inventors (patent document 1, patent document 2, non-patent document 3 and non-patent document 4). The macrophages, referred to as tumor-associated macrophages, release angiogenic factors, and, to have properties inhibiting tumor immunity. Patent Document 1 is, an antibody which binds to FR β cell toxin or cytotoxic agent-conjugated complex as an active ingredient and a solid containing discloses a cancer therapy, as solid tumors, the tumor-associated macrophage accumulation, malignant glioma, breast cancer such as described in (Patent Document 1). Also, such as rheumatoid arthritis is an inflammatory disease of the FR β or associated with acute myelogenous leukemia are expressed at the cell surface, and, as a therapeutic agent of such diseases, and monoclonal antibodies and anti-cytotoxin conjugate FR β described (patent document 2, non-patent document 5 and non-patent document 6). Expression of FR β, peripheral blood monocytes and resident tissue macrophages are also known to be very small. (FR) is folic acid receptor, α, β, γ and δ and, in particular α is ovarian cancer, breast cancer, colorectal cancer, kidney cancer, lung cancers such as epithelial tumors exist on the surface of film, and between FR β FR α protein sequence identity can be about 70% as it is known (patent document 3 and patent document 4).
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 浸潤先進部の膵臓癌細胞周囲に存在する葉酸リセプターβ(FRβ)(+)マクロファージの細胞表面FRβ蛋白質と免疫学的に特異的に結合する抗体又はそのフラグメントにトキシンもしくは細胞障害剤を結合してなる抗癌性分子標的薬を、薬学的に許容可能な担体とともに含む、被験者において浸潤性膵臓癌の増殖及び/又は転移を抑制するための医薬組成物。

[請求項2]
 抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、多重特異性抗体又はそれらのフラグメントである、請求項1に記載の医薬組成物。

[請求項3]
 抗体が、ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。

[請求項4]
 抗体又はそのフラグメントが、以下の(1)~(4)に示される抗体又はそのフラグメントのうちの少なくとも1つである、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
 (1)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号8、配列番号9及び配列番号10であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号11、配列番号12及び配列番号13である抗体又はそのフラグメント
 (2)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号18、配列番号19及び配列番号20であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号21、配列番号22及び配列番号23である抗体又はそのフラグメント
 (3)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号28、配列番号29及び配列番号30であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号31、配列番号32及び配列番号33である抗体又はそのフラグメント
 (4)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号38、配列番号39及び配列番号40であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号41、配列番号42及び配列番号43である抗体又はそのフラグメント

[請求項5]
 抗体又はそのフラグメントが、ヒトFRβタンパク質の配列番号1のアミノ酸配列の27位~65位、130位~166位、及び206位~233位からなる群から選択される領域のエピトープと特異的に結合する抗体又はそのフラグメントである、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。

[請求項6]
 トキシンが細菌由来トキシンである、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。

[請求項7]
 細菌由来トキシンが、シュードモナス毒素、ジフテリア毒素又はブドウ球菌毒素である、請求項6に記載の医薬組成物。

[請求項8]
 抗癌性分子標的薬がイムノトキシンである、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。

[請求項9]
 細胞障害剤が、抗腫瘍剤、腫瘍増殖抑制剤、腫瘍細胞アポトーシス誘導剤又は放射性核種である、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。

[請求項10]
 転移がリンパ節転移又は血行性転移である、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。

[請求項11]
 被験者がヒトである、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。

[請求項12]
 被験者からの膵臓癌組織サンプルを、FRβ(+)マクロファージの細胞表面FRβ蛋白質と特異的に結合する、かつ標識された若しくは標識されていない、抗体又はそのフラグメントと接触させ、該FRβ蛋白質と該抗体又はそのフラグメントとの複合体の形成に基づいてFRβ(+)マクロファージが該組織中の先進部の膵臓癌細胞周囲に存在するかどうかを調べ、FRβ(+)マクロファージが該先進部の膵臓癌細胞周囲に分布するとき、該組織が浸潤性でありかつ転移性であると判定することを特徴とする、膵臓癌の悪性度又は浸潤性膵臓癌の存在を検査する方法。

[請求項13]
 抗体が、モノクローナル抗体又はそのフラグメントである、請求項12に記載の方法。

[請求項14]
 抗体又はそのフラグメントが、以下の(1)~(5)に示される抗体又はそのフラグメントのうちの少なくとも1つである、請求項12又は13に記載の方法。
 (1)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号8、配列番号9及び配列番号10であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号11、配列番号12及び配列番号13である抗体又はそのフラグメント
 (2)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号18、配列番号19及び配列番号20であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号21、配列番号22及び配列番号23である抗体又はそのフラグメント
 (3)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号28、配列番号29及び配列番号30であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号31、配列番号32及び配列番号33である抗体又はそのフラグメント
 (4)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号38、配列番号39及び配列番号40であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号41、配列番号42及び配列番号43である抗体又はそのフラグメント
 (5)ヒトFRβタンパク質の配列番号1のアミノ酸配列の27位~65位、130位~166位、及び206位~233位からなる群から選択される領域のエピトープと特異的に結合する抗体又はそのフラグメント

[請求項15]
 浸潤先進部の膵臓癌細胞周囲に存在するFRβ(+)マクロファージの細胞表面FRβ蛋白質と免疫学的に特異的に結合する抗体又はそのフラグメントを含む、膵臓癌の悪性度又は浸潤性膵臓癌の存在を測定するための診断剤又はキット。

[請求項16]
 FRβ(+)マクロファージの細胞表面FRβ蛋白質と免疫学的に特異的に結合する抗体又はそのフラグメントと、標識とを結合した複合体を含む、被験者において浸潤性膵臓癌の存在を画像診断するための診断剤又はキット。

[請求項17]
 標識が、発蛍光団、色素又は放射性同位元素である、請求項10に記載の診断剤又はキット。

[請求項18]
 抗体又はそのフラグメントが、以下の(1)~(5)に示される抗体又はそのフラグメントのうちの少なくとも1つである、請求項15~17のいずれか1項に記載の診断剤又はキット。
 (1)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号8、配列番号9及び配列番号10であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号11、配列番号12及び配列番号13である抗体又はそのフラグメント
 (2)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号18、配列番号19及び配列番号20であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号21、配列番号22及び配列番号23である抗体又はそのフラグメント
 (3)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号28、配列番号29及び配列番号30であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号31、配列番号32及び配列番号33である抗体又はそのフラグメント
 (4)軽鎖可変領域(VL)のCDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号38、配列番号39及び配列番号40であり、並びに重鎖可変領域(VH)のCDRH1、CDRH2及びCDRH3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号41、配列番号42及び配列番号43である抗体又はそのフラグメント
 (5)ヒトFRβタンパク質の配列番号1のアミノ酸配列の27位~65位、130位~166位、及び206位~233位からなる群から選択される領域のエピトープと特異的に結合する抗体又はそのフラグメント

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KAGOSHIMA UNIVERSITY
  • Inventor
  • TAKAO, Sonshin
  • MATSUYAMA, Takami
  • KURAHARA, Hiroshi
  • KUWAHATA, Taisaku
  • NAGAI, Taku
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG
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