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HEMOKININ-1 RECEPTOR AND HEMOKININ-1-DERIVED PEPTIDE

Foreign code F120006981
File No. S2010-1150-C0
Posted date Oct 29, 2012
Country WIPO
International application number 2011JP069178
International publication number WO 2012026526
Date of international filing Aug 25, 2011
Date of international publication Mar 1, 2012
Priority data
  • P2010-191039 (Aug 27, 2010) JP
  • 201161471338 (Apr 4, 2011) US
Title HEMOKININ-1 RECEPTOR AND HEMOKININ-1-DERIVED PEPTIDE
Abstract The present invention provides a peptide that is an antagonist for SP and suppresses pain, inflammation, and itching. Furthermore, the present invention provides a method for searching for analgesic, anti-inflammatory, and anti-itch medication that use a receptor specific to HK-1, said receptor being G protein-coupled receptor (GPR) 83.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
SP is 11 amino acids peptide, whose amino acid sequence Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (SEQ ID NO:1) [in the formula, C-terminus of the carboxyl group of the methionine is amidated. Denoted as above] is.
On the other hand, the HK-1 five amino acids of the 11 peptide, the amino acid sequence being Arg-Ser-Arg-Thr-Arg-Gln-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2 (SEQ ID NO:2) of the present invention.
Belonging to the tachykinin both the SP and HK-1. Here, the tachykinin, C-terminus FXGLM-NH2 (here, X is a hydrophobic amino acid) peptides with a.
SP as well as vertebrate, and is also found in invertebrates, inflammation, pain, itching, involved in muscle contraction or the like, has various functions of the body. Therefore, to find antagonists of the new SP, SP is involved in many of the symptoms (for example, pain, inflammation and itching and the like) for inhibiting believed to contribute to the development of a medicament.
By the previous study up to this point, the SP N-terminal fragment (SP(1-7) ) Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-NH2 (SEQ ID NO:3) and the C-terminal fragment (SP(7-11) ) Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (SEQ ID NO:4) and divided into 2, and these fragments have different functions have been reported (Non-Patent Document 1). Specifically, the rats are administered to the mouse SP pain-related behavior (e.g., scratching) to induce, by administering an N-terminal fragment of the SP of the pain-related behavior can be suppressed. On the other hand, the C-terminal fragment of the SP that administration of a pain-related behavior is triggered.
In addition, the SP N-terminal fragment (SP(1-7) ) Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-NH2 (SEQ ID NO:3) and the SP N-terminal fragment of (SP(1-8) ) Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-NH2 (SEQ ID NO:5) due to the SP is possible to suppress the pain-related behavior has been reported (Non-Patent Document 2 and 3).
Incidentally, human and rodent HK-1 of the TAC4 gene suggested that the presence thereof from a peptide, HK-1 specific receptors, HK-1 SP to the same group of the receptor for the peptide (neurokinin -1 receptor (NK1R) ) are different from each other is not known whether or not.
HK-1 in the same manner as the SP NK1R has a high affinity for a (non-patent document 4, 5, and 6), as well as intrathecal and SP of the HK-1 by administering to rats induced scratching, the action taken depends on the concentration of peptide administration induced (Non-Patent Document 7), the, the action of the known L-703,606 andagonisuto be inhibited by NK1R (non-patent documents 7 and 8) based on the, HK-1 NK1R receptors suggests that may view of the water.
However, (1) the intrathecal administration of SP induced thermal hyperalgesia are known (Non-Patent Document 9 and 10), HK-1 administration can no reaction at all (non-patent documents 7 and 11) tachykinin hemokinin of a peptide, (2) such as from the distal region of the C D and C hemokinin hemokinin 12 constituted by one common amino acid sequence (EK C/D) before the administration of C/D hemokinin, SP can be induced to prevent the scratching, HK-1 is possible to suppress the scratching induced (non-patent document 8) cannot, as (3) well as receptor desensitization of intracellular signaling systems involved in a variety of protein kinase inhibitors for receptor desensitization due to the processing in the evaluation index and the prevention of the action, and SP-induced receptor HK-1 different protein kinases involved in desensitization may be suggested based on the image (non-patent document 12), NK1R is different from the specific receptor for the HK-1 (HK-1-preferred receptor) is present, the function of these receptors are similar to each other is estimated not the same (non-patent document 7, 8, and 13).
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 疼痛、炎症、又は掻痒の治療に有用な化合物のスクリーニングのための、GPR83の使用。

[請求項2]
 GPR83が、
 (i) 配列番号17~20のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
 (ii) 配列番号17~20のいずれかで表されるアミノ酸配列の部分配列を含み、且つHK-1受容体活性を有するポリペプチド;
 (iii) 配列番号17~20のいずれかで表されるアミノ酸配列を含み、且つHK-1受容体活性を有するポリペプチド;
 (iv) (i)~(iii)のいずれかのポリペプチドのアミノ酸配列において、1~10個のアミノ酸が欠失、置換、及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、且つHK-1受容体活性を有するポリペプチド;又は
 (v) (i)~(iii)のいずれかのポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つHK-1受容体活性を有するポリペプチド;
である、請求項1に記載の使用。

[請求項3]
 疼痛、炎症、又は掻痒の治療に有用な化合物をスクリーニングする方法であって、
 HK-1受容体機能のアンタゴニストであることが推測される化合物とGPR83とを接触させるステップ;
 前記化合物の、GPR83への結合及び/又はアンタゴニスト活性を検出するステップ;及び
 疼痛、炎症、又は掻痒の治療に有用な化合物をスクリーニングするステップ;
を含む、上記方法。

[請求項4]
 GPR83を含有する細胞膜を調製するステップ;
 HK-1受容体機能のアンタゴニストであることが推測される化合物と前記細胞膜とを接触させるステップ;及び
 前記化合物が、GPR83に結合して、アンタゴニスト活性を発揮するかどうかを測定するステップ;
を含む、請求項3に記載の方法。

[請求項5]
 GPR83が、
 (i) 配列番号17~20のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
 (ii) 配列番号17~20のいずれかで表されるアミノ酸配列の部分配列を含み、且つHK-1受容体活性を有するポリペプチド;
 (iii) 配列番号17~20のいずれかで表されるアミノ酸配列を含み、且つHK-1受容体活性を有するポリペプチド;
 (iv) (i)~(iii)のいずれかのポリペプチドのアミノ酸配列において、1~10個のアミノ酸が欠失、置換、及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、且つHK-1受容体活性を有するポリペプチド;又は
 (v) (i)~(iii)のいずれかのポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つHK-1受容体活性を有するポリペプチド;
である、請求項3又は4に記載の方法。

[請求項6]
 GPR83機能阻害剤(前記阻害剤はアンタゴニスト、抗体、アンチセンス、及びsiRNAからなる群から選択される)を含有する、疼痛、炎症、又は掻痒の治療のための医薬組成物。

[請求項7]
 以下の(a)~(c)のいずれかに示されるペプチド又はその製薬上許容される塩:
(a) Arg-Ser-Arg-Thr-Arg-NH 2(配列番号7)
[C末端のArg-NH 2は、カルボキシル基がアミド化されたArgを示す]
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド;
(b) Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-NH 2(配列番号6)
[C末端のGln-NH 2は、カルボキシル基がアミド化されたGlnを示す]
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド;
(c) 上記(a)又は(b)のペプチドのアミノ酸配列において、Arg及びLys以外の位置で1又は数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、且つサブスタンスPに対するアンタゴニスト活性、疼痛抑制活性、炎症抑制活性、及び掻痒抑制活性からなる群から選択される少なくとも1つの活性を有するペプチド
(但し、
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-NH 2(配列番号3)
[C末端のPhe-NH 2は、カルボキシル基がアミド化されたPheを示す]
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド;及び
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-NH 2(配列番号5)
[C末端のPhe-NH 2は、カルボキシル基がアミド化されたPheを示す]
で表されるアミノ酸配列からなるペプチドを除く)。

[請求項8]
 以下の(d)~(f)のいずれかに示されるペプチド又はその製薬上許容される塩:
(d) Arg-DTrp-Arg-Thr-Arg-NH 2(配列番号9)
[DTrpはD型のトリプトファンを示し、C末端のArg-NH 2は、カルボキシル基がアミド化されたArgを示す]
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド;
(e) Arg-DTrp-Lys-Pro-Gln-NH 2(配列番号8)
[DTrpはD型のトリプトファンを示し、C末端のGln-NH 2は、カルボキシル基がアミド化されたGlnを示す]
で表されるアミノ酸配列からなるペプチド;
(f) 上記(d)又は(e)のペプチドのアミノ酸配列において、DTrp、Arg及びLys以外の位置で1又は数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、且つサブスタンスPに対するアンタゴニスト活性、疼痛抑制活性、炎症抑制活性、及び掻痒抑制活性からなる群から選択される少なくとも1つの活性を有するペプチド。

[請求項9]
 請求項7又は8に記載のペプチド又はその製薬上許容される塩からなる、サブスタンスPに対するアンタゴニスト。

[請求項10]
 請求項7又は8に記載のペプチド又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する疼痛治療薬。

[請求項11]
 請求項7又は8に記載のペプチド又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する炎症治療薬。

[請求項12]
 請求項7又は8に記載のペプチド又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する掻痒治療薬。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • UNIVERSITY OF MIYAZAKI
  • Inventor
  • NISHIMORI Toshikazu
  • NAKAYAMA Rumi
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PE PG PH PL PT QA RO RS RU SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

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