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METHOD FOR SCREENING FOR PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR DISEASES OR DISORDERS ASSOCIATED WITH INFLAMMATION-RELATED FEEDBACK LOOP

外国特許コード F140007833
整理番号 S2012-0690-N0
掲載日 2014年1月31日
出願国 世界知的所有権機関（ＷＩＰＯ）
国際出願番号 2013JP063617
国際公開番号 WO 2013168826
国際出願日 平成25年5月9日(2013.5.9)
国際公開日 平成25年11月14日(2013.11.14)
優先権データ
  • 61/644,952P (2012.5.9) US
発明の名称 （英語） METHOD FOR SCREENING FOR PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR DISEASES OR DISORDERS ASSOCIATED WITH INFLAMMATION-RELATED FEEDBACK LOOP
発明の概要（英語） The purpose of the present invention is to elucidate a regulation molecule or a target molecule for an IL-6 amplifier, and provide a method for screening for a prophylactic or therapeutic agent for diseased or disease conditions of which the onset and/or worsening is induced through the activation of an IL-6 amplifier. A specific gene which can potentially regulate the onset or worsening of diseases or disease conditions in human through the activation of an IL-6 amplifier is identified, and it is found that the gene or a product of the gene can become a target for the prevention or treatment of diseases or disease conditions associated with the activation of an IL-6 amplifier including autoimmune diseases. This finding leads to the accomplishment of the screening method of the present invention.
  • 出願人（英語）
  • ※2012年7月以前掲載分については米国以外のすべての指定国
  • OSAKA UNIVERSITY
  • 発明者（英語）
  • HIRANO TOSHIO
  • MURAKAMI MASAAKI
国際特許分類(IPC)
指定国 National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

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発明の名称 炎症関連フィードバックループが関与する疾患又は障害の予防又は治療剤のスクリーニング方法
発明の概要 本発明は、ＩＬ－６アンプの制御分子や標的分子を解明することにより、ＩＬ－６アンプの活性化が発症及び／又は悪化の要因となっている疾患や病態の予防又は治療薬のスクリーニング方法を提供することを目的とする。ＩＬ－６アンプの活性化を介したヒト疾患や病態の発症や悪化を潜在的に制御できる特定の遺伝子を同定し、当該遺伝子又はその遺伝子産物が、自己免疫疾患に限らず、ＩＬ－６アンプの活性化が関連している疾患や病態を予防又は治療するためのターゲットとなり得ることを見出し、本発明のスクリーニング方法を完成するに至った。
特許請求の範囲 [請求項1]
下記工程を（ｉ）~（ｉｉｉ）含む、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤をスクリーニングする方法：
（ｉ）候補物質を、表１２に示す遺伝子の少なくとも１種を発現する細胞、又は表１２に示す遺伝子の遺伝子産物の少なくとも１種と接触させる工程、
（ｉｉ）候補物質が、前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する工程、及び
（ｉｉｉ）前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する工程。
[請求項2]
下記工程を（ｉ）~（ｉｉｉ）含む、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤をスクリーニングする方法：
（ｉ）候補物質を、表１に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子を発現する細胞、又は当該遺伝子の遺伝子産物と接触させる工程、
（ｉｉ）候補物質が、前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する工程、及び
（ｉｉｉ）前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する工程。
[請求項3]
ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害に罹患している患者、或いは当該疾患又は障害に罹患するリスクがある患者に対して、明細書中の表１２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を有効量投与する工程を含む、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療方法。
[請求項4]
前記物質が、明細書中の表１に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質である、請求項３に記載の予防又は治療方法。
[請求項5]
前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項３又は４に記載の予防又は治療方法。
[請求項6]
前記物質が、明細書中の表７~９に示す化合物の中の少なくとも１種である、請求項３又は４に記載の予防又は治療方法。
[請求項7]
明細書中の表１２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を含む、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤。
[請求項8]
前記物質が、明細書中の表１に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質である、請求項７に記載の予防又は治療剤。
[請求項9]
前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項７又は８に記載の予防又は治療剤。
[請求項10]
前記物質が、明細書中の表７~９に示す化合物の中の少なくとも１種である、請求項７又は８に記載の予防又は治療剤。
[請求項11]
ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤の製造のための、明細書中の表１２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質の使用。
明細書
明　細　書 発明の名称 : 炎症関連フィードバックループが関与する疾患又は障害の予防又は治療剤のスクリーニング方法

技術分野

[0001]

本発明は、ＮＦ－κＢシグナリングの炎症関連フィードバックループが関与する疾患又は障害の予防又は治療剤のスクリーニング方法に関する。

背景技術

[0002]

ＩＬ－６は、ＩＬ－６は、ＣＤ４＋Ｔ細胞によって誘導されるサイトカインの一つであり、自己免疫疾患や他の炎症症状の進展に重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１~３等）。また、ＩＬ－６は、各種自己免疫モデルと強い関連性が報告されているＴｈ１７細胞（活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞）の誘導にも必要とされていることが知られている（非特許文献４及び５等）。従来、ＩＬ－６シグナリングは、ＩＬ－６シグナリングトランスデューサ―ｇｐ１３０の変異体を発現するＦ７５９マウス等の免疫疾患モデルにおいて研究されてきた（非特許文献６）。このＦ７５９マウスは、自然発生的に、ＭＨＣクラスＩＩ関連且つＩＬ－６依存的組織特異的で、リュウマチ関節炎に類似の関節疾患（Ｆ７５９関節炎）を発症することが知られている（非特許文献７及び８）。更に、Ｆ７５９関節炎の進展は、Ｔｈ１７細胞の誘導原因である非免疫ＩＬ－７発現組織におけるＩＬ－６シグナリングの過剰な活性化によって仲介されていることが明らかにされており（非特許文献３及び８等）、非免疫系組織と免疫システムの間の相互作用は、ある種の免疫疾患において重要な役割を担っていることが示唆されている。

一方、本願の発明者等は、ＩＬ－６等のＮＦ－κＢのターゲットのポジティブフィードバックループ機構として、ＩＬ－６アンプ（ＩＬ－６ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）を同定している（非特許文献９）。このＩＬ－６アンプは、炎症アンプ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）とも称されることもあり、線維芽細胞、血管内皮細胞等のＩ型コラーゲン陽性の非免疫系細胞にＩＬ－１７ＡとＩＬ－６が作用してＮＦ－κＢとＳＴＡＴ３が活性化すると、ケモカイン等の炎症誘導タンパク質の発現が相乗的に誘導されるという炎症誘導機構である。つまり、ＩＬ－６アンプは、ＮＦκＢを介した炎症の原因となる局所ケモカインインデューサーとして機能している。実際、ＩＬ－６アンプ／炎症アンプは、Ｆ７５９関節炎や自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）における自己免疫疾患の進展に重要な役割を果たしていることが明らかにされている（非特許文献１０及び１１等）。

しかしながら、ＩＬ－６アンプの活性化の制御分子や標的分子については十分に解明されておらず、更に炎症性疾患以外の疾患に対してＩＬ－６アンプの関与の可能性についても明らかにされていない。

先行技術文献 非特許文献

[0003]

非特許文献1 : Ａｗａｓｔｈｉ，Ａ．，ａｎｄ　Ｋｕｃｈｒｏｏ，Ｖ．Ｋ．（２００９）．Ｔｈ１７　ｃｅｌｌｓ：ｆｒｏｍ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ　ｔｏ　ｐｌａｙｅｒｓ　ｉｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｉｎｔ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１，４８９－４９８．

非特許文献2 : Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．（１９９８）．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　６　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｔｅｎ　ｙｅａｒｓ　ｌａｔｅｒ．Ｉｎｔ　Ｒｅｖ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，２４９－２８４．

非特許文献3 : Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．（２０１０）．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　６　ｉｎ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａ　ｐｅｒｓｏｎａｌ　ｍｅｍｏｉｒ．．Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．，Ｓｅｒ．Ｂ．８６，７１７－７３０．

非特許文献4 : Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，Ｅ．，Ｏｕｋｋａ，Ｍ．，ａｎｄ　Ｋｕｃｈｒｏｏ，Ｖ．Ｋ．（２００７）．Ｔ（Ｈ）－１７　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｉｒｃｌｅ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ａｎｄ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｎａｔ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３４５－３５０．

非特許文献5 : Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ａ．，Ｊｏｙｃｅ，Ｂ．，Ｓｅｙｍｏｕｒ，Ｂ．，Ｌｕｃｉａｎ，Ｌ．，Ｔｏ，Ｗ．，Ｋｗａｎ，Ｓ．，Ｃｈｕｒａｋｏｖａ，Ｔ．，ｅｔ　ａｌ．（２００３）．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２３　ｒａｔｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１２　ｉｓ　ｔｈｅ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｆｏｒ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ　４２１，７４４－７４８．

非特許文献6 : Ｏｈｔａｎｉ，Ｔ．，Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｔ．Ａｔｓｕｍｉ，Ｋ．Ｎｉｓｈｉｄａ，Ｙ．Ｋａｎｅｋｏ，Ｔ．Ｍｉｙａｔａ，Ｓ．Ｉｔｏｈ，Ｍ．Ｎａｒｉｍａｔｓｕ，Ｈ．Ｍａｅｄａ，Ｔ．Ｆｕｋａｄａ、，Ｍ．Ｉｔｏｈ，Ｈ．Ｏｋａｎｏ，Ｍ．Ｈｉｂｉ　ａｎｄ　Ｔ．Ｈｉｒａｎｏ（２０００）．

非特許文献7 : Ａｔｓｕｍｉ，Ｔ．，Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｋａｍｉｍｕｒａ，Ｄ．，Ｉｋｕｓｈｉｍａ，Ｈ．，Ｏｈｔａｎｉ，Ｔ．，Ｈｉｒｏｔａ，Ｓ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．，Ｐａｒｋ，Ｓ．，Ｓａｅｋｉ，Ｙ．，Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｙ．，ａｎｄ　Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．（２００２）．Ａ　ｐｏｉｎｔ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｙｒ－７５９　ｉｎ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　６　ｆａｍｉｌｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｇｐ１３０　ｃａｕｓｅｓ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ．１９６，９７９－９９０．

非特許文献8 : Ｓａｗａ，Ｓ．，Ｋａｍｉｍｕｒａ，Ｄ．，Ｊｉｎ，Ｇ．Ｈ．，Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｈ．，Ｋａｍｏｎ，Ｈ．，Ｎｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．，Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ　Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．（２００６）．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｍｕｔａｔｅｄ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）－６　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｐ１３０　ｉｓ　ｄｒｉｖｅｎ　ｂｙ　ＳＴＡＴ３／ＩＬ－７－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＣＤ４＋Ｔ　ｃｅｌｌｓ．Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ．１２，１４５９－１４７０．

非特許文献9 : Ｏｇｕｒａ，Ｈ．，Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｍ．，Ｏｋｕｙａｍａ，Ｙ．，Ｔｓｕｒｕｏｋａ，Ｍ．，Ｋｉｔａｂａｙａｓｈｉ，Ｃ．，Ｋａｎａｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍ．，Ｉｗａｋｕｒａ，Ｙ．，ａｎｄ　Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．（２００８）．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７　Ｐｒｏｍｏｔｅｓ　Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｂｙ　Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ　ａ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ－Ｆｅｅｄｂａｃｋ　Ｌｏｏｐ　ｖｉａ　　Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２９，６２８－６３６．

非特許文献10 : Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ　Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．（２０１１）．Ａ　ｆｏｕｒ　ｓｔｅｐ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ＩＬ－６　ａｍｐｌｉｆｉｅｒ，ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ｃｈｒｏｍｉｃ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ＭＨＣ　ｃｌａｓｓ　ＩＩ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｆｒｏｍｔｉｅｒｓ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．

非特許文献11 : Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｍ．，Ｏｋｕｙａｍａ，Ｙ．，Ｏｇｕｒａ，Ｈ．，Ａｓａｎｏ，Ｓ．，Ａｒｉｍａ，Ｙ．，Ｔｓｕｒｕｏｋａ，Ｍ．，Ｈａｒａｄａ，Ｍ．，Ｋａｎａｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｉｗａｋｕｒａ，Ｙ．，Ｔａｋａｔｓｕ，Ｋ．，ｅｔ　ａｌ．（２０１１）．Ｌｏｃａｌ　ｍｉｃｒｏｂｌｅｅｄｉｎｇ　ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ　ＩＬ－６－　ａｎｄ　ＩＬ－１７－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｉｓｓｕｅ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｂｙ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０８，１０３－１１４．

発明の概要 発明が解決しようとする課題

[0004]

ＩＬ－６アンプの制御分子や標的分子を解明できれば、ＩＬ－６アンプの活性化が原因及び／又は悪化要因となっている疾患や病態の予防又は治療薬を開発する上で、副音をもたらすことが期待される。

そこで、本発明は、ＩＬ－６アンプの制御分子や標的分子を解明することにより、ＩＬ－６アンプの活性化が発症及び／又は悪化の要因となっている疾患や病態の予防又は治療薬のスクリーニング方法を提供することを目的とする。更に、本発明は、ＩＬ－６アンプの活性化が発症及び／又は悪化の要因となっている疾患や病態の予防又は治療薬を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0005]

近年のヒトＲＮＡｉやｓｈＲＮＡ（ｓｍａｌｌ　ｈａｉｒｐｉｎ　ＲＮＡ）の技術の進歩によって、体系的に、不活性な細胞内シグナリングを示すフェノタイプをスクリーニングすることが可能になっているが、非ヒト動物モデルの試験結果は、ヒト疾患や症状に直接適用できないことがある。一方、近時のゲノムワイド関連解析によって、ＳＮＰｓを様々な病理に対する個々の罹患性と関連付けることが可能になっている。そこで、本願の発明者等は、体系的なスクリーニングとゲノムワイド関連解析を組み合わせることによって鋭意検討を行ったところ、ＩＬ－６アンプの活性化を介したヒト疾患や病態の発症や悪化を潜在的に制御できる特定の遺伝子を同定し、当該遺伝子又はその遺伝子産物が、自己免疫疾患に限らず、ＩＬ－６アンプの活性化が関連している疾患や病態を予防又は治療するためのターゲットとなり得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。

項１－１．　下記工程を（ｉ）~（ｉｉｉ）含む、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤をスクリーニングする方法：

（ｉ）候補物質を、表１２に示す遺伝子の少なくとも１種を発現する細胞、又は表１２に示す遺伝子の遺伝子産物の少なくとも１種と接触させる工程、

（ｉｉ）候補物質が、前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する工程、及び

（ｉｉｉ）前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する工程。

項１－２．　下記工程を（ｉ）~（ｉｉｉ）含む、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤をスクリーニングする方法：

（ｉ）候補物質を、表１に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子を発現する細胞、又は当該遺伝子の遺伝子産物と接触させる工程、

（ｉｉ）候補物質が、前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する工程、及び

（ｉｉｉ）前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する工程。

項１－３．　ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害に罹患している患者、或いは当該疾患又は障害に罹患するリスクがある患者に対して、表１２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を有効量投与する工程を含む、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療方法。

項１－４．　前記物質が、表１に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質である、項１－３に記載の予防又は治療方法。

項１－５．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１－３又は１－４に記載の予防又は治療方法。

項１－６．　前記物質が、表７~９に示す化合物の中の少なくとも１種である、項１－３又は１－４に記載の予防又は治療方法。

項１－７．　表１２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を含む、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤。

項１－８．　前記物質が、表１に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質である、項１－７に記載の予防又は治療剤。

項１－９．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１－７又は１－８に記載の予防又は治療剤。

項１－１０．　前記物質が、表７~９に示す化合物の中の少なくとも１種である、項１－７又は１－８に記載の予防又は治療剤。

項１－１１．　ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤の製造のための、表１２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質の使用。

項２－１．　下記工程を（ｉ）~（ｉｉｉ）含む、自己免疫疾患の予防又は治療剤をスクリーニングする方法：

（ｉ）候補物質を、表２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子を発現する細胞、又は当該遺伝子の遺伝子産物と接触させる工程、

（ｉｉ）候補物質が、前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する工程、及び

（ｉｉｉ）前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する工程。

項２－２．　自己免疫疾患が１型糖尿病であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｉｃａｍ１、Ｈ２－Ｋ１、Ｎｆｋｂ１、Ｐａｘ４、Ｉｌ２７、Ｔｙｋ２、及びＨｖｃｎ１（ＶＳＯＰ）よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１に記載のスクリーニング方法。

項２－３．　自己免疫疾患がクローン病であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｓｔａｔ３、Ｎｂｒ１、及びＲｈｏａよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１に記載のスクリーニング方法。

項２－４．　自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ、Ｓｐｐ１、Ｉｃａｍ１、Ｍａｆ、Ｔｎｆｓｆ１３ｂ、Ｄｓｃａｍ、Ｌｍｏ４、及びＫｌｒｃよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１に記載のスクリーニング方法。

項２－５．　自己免疫疾患が多発性硬化症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ａｄｒｂ２、Ｆａｓｌ、Ｃｎｔｆ、Ｓｔａｔ３、Ｈ２－Ｑ６、Ｃ１ｇａｌｔ１、Ｋｃｎｉｐ１、Ｐｏｕ２ａｆ１、Ａｃｃｎ１、Ｃｂｌｎ２、及びＣｄ６よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１に記載のスクリーニング方法。

項２－６．　自己免疫疾患がセリアック病であり、前記遺伝子がＨ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｆａｓｌ、Ｈ２－Ｑ６、Ｅｔｓ１、Ｐｌｅｋ、及びＺｆｐ３６ｌ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１に記載のスクリーニング方法。

項２－７．　自己免疫疾患がループスであり、前記遺伝子が：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｅｇｆｒ、Ｆａｓｌ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、Ｅｔｓ１、Ｔｎｆｓｆ１３、Ｔｙｋ２、Ａｎｐ３２ｂ、Ｃ４ａ、Ｃｒ２、及びＴｎｆｓｆ１３ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１に記載のスクリーニング方法。

項２－８．　自己免疫疾患に罹患している患者、或いは自己免疫疾患に罹患するリスクがある患者に対して、表２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を有効量投与する工程を含む自己免疫疾患の予防又は治療方法。

項２－９．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項２－８に記載の予防又は治療方法。

項２－１０．　自己免疫疾患が１型糖尿病であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｉｃａｍ１、Ｈ２－Ｋ１、Ｎｆｋｂ１、Ｐａｘ４、Ｉｌ２７、Ｔｙｋ２、及びＨｖｃｎ１（ＶＳＯＰ）よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－８又は２－９に記載の予防又は治療方法。

項２－１１．　自己免疫疾患がクローン病であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｓｔａｔ３、Ｎｂｒ１、及びＲｈｏａよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－８又は２－９に記載の予防又は治療方法。

項２－１２．　自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ、Ｓｐｐ１、Ｉｃａｍ１、Ｍａｆ、Ｔｎｆｓｆ１３ｂ、Ｄｓｃａｍ、Ｌｍｏ４、及びＫｌｒｃよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－８又は２－９に記載の予防又は治療方法。

項２－１３．　自己免疫疾患が多発性硬化症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ａｄｒｂ２、Ｆａｓｌ、Ｃｎｔｆ、Ｓｔａｔ３、Ｈ２－Ｑ６、Ｃ１ｇａｌｔ１、Ｋｃｎｉｐ１、Ｐｏｕ２ａｆ１、Ａｃｃｎ１、Ｃｂｌｎ２、及びＣｄ６よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－８又は２－９に記載の予防又は治療方法。

項２－１４　自己免疫疾患がセリアック病であり、前記遺伝子がＨ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｆａｓｌ、Ｈ２－Ｑ６、Ｅｔｓ１、Ｐｌｅｋ、及びＺｆｐ３６ｌ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－８又は２－９に記載の予防又は治療方法。

項２－１５．　自己免疫疾患がループスであり、前記遺伝子が：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｅｇｆｒ、Ｆａｓｌ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、Ｅｔｓ１、Ｔｎｆｓｆ１３、Ｔｙｋ２、Ａｎｐ３２ｂ、Ｃ４ａ、Ｃｒ２、及びＴｎｆｓｆ１３ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－８又は２－９に記載の予防又は治療方法。

項２－１６．　表２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を含む、自己免疫疾患の予防又は治療剤。

項２－１７．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項２－１６に記載の予防又は治療剤。

項２－１８．　自己免疫疾患が１型糖尿病であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｉｃａｍ１、Ｈ２－Ｋ１、Ｎｆｋｂ１、Ｐａｘ４、Ｉｌ２７、Ｔｙｋ２、及びＨｖｃｎ１（ＶＳＯＰ）よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１６又は２－１７に記載の予防又は治療剤。

項２－１９．　自己免疫疾患がクローン病であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｓｔａｔ３、Ｎｂｒ１、及びＲｈｏａよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１６又は２－１７に記載の予防又は治療剤。

項２－２０．　自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ、Ｓｐｐ１、Ｉｃａｍ１、Ｍａｆ、Ｔｎｆｓｆ１３ｂ、Ｄｓｃａｍ、Ｌｍｏ４、及びＫｌｒｃよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１６又は２－１７に記載の予防又は治療剤。

項２－２１．　自己免疫疾患が多発性硬化症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ａｄｒｂ２、Ｆａｓｌ、Ｃｎｔｆ、Ｓｔａｔ３、Ｈ２－Ｑ６、Ｃ１ｇａｌｔ１、Ｋｃｎｉｐ１、Ｐｏｕ２ａｆ１、Ａｃｃｎ１、Ｃｂｌｎ２、及びＣｄ６よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１６又は２－１７に記載の予防又は治療剤。

項２－２２．　自己免疫疾患がセリアック病であり、前記遺伝子がＨ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｆａｓｌ、Ｈ２－Ｑ６、Ｅｔｓ１、Ｐｌｅｋ、及びＺｆｐ３６ｌ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１６又は２－１７に記載の予防又は治療剤。

項２－２３．　自己免疫疾患がループスであり、前記遺伝子が：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｅｇｆｒ、Ｆａｓｌ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、Ｅｔｓ１、Ｔｎｆｓｆ１３、Ｔｙｋ２、Ａｎｐ３２ｂ、Ｃ４ａ、Ｃｒ２、及びＴｎｆｓｆ１３ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項２－１６又は２－１７に記載の予防又は治療剤。

項２－２４．　自己免疫疾患の予防又は治療剤の製造のための、表２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質の使用。

項３－１．　下記工程を（ｉ）~（ｉｉｉ）含む、メタボリック症候群の予防又は治療剤をスクリーニングする方法：

（ｉ）候補物質を、表３に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子を発現する細胞、又は当該遺伝子の遺伝子産物と接触させる工程、

（ｉｉ）候補物質が、前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する工程、及び

（ｉｉｉ）前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する工程。

項３－２．　メタボリック症候群が心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、又は全身性硬化症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ，、Ｍｔｈｆｒ、Ｓｐｐ１、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｅｇｆｒ、Ｐｔｇｓ２、Ｐｔｇｓ１、Ｕｔｓ２、Ｐｄｅ４ｄ、Ａｄａ、Ｃａｐｎ５、Ｇｊａ５、Ｉｒａｋ１、Ｉｔｇａ２ｂ、Ｓｃｎｎ１ａ、Ａｋ３、Ｇａｌｎｔ２、Ｈｍｇａ２、Ｈｒｃ、Ｋｃｎｈ２、Ｐｌｎ、Ｒａｉ１４、Ｓｌｉｔ２、Ｔｎｆｒｓｆ１３ｂ、及びＰｄｅ４ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項３－１に記載のスクリーニング方法。

項３－３．　メタボリック症候群が高血圧症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ｅｂ１，Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｃａｔ、Ａｌｏｘ１２、Ｐｔｇｓ１、Ｕｔｓ２、Ｈ２－Ｑ６、Ｐｄｅ４ｄ、Ｃａｐｎ５、Ｇｊａ５、Ｉｇｆ１ｒ、Ｓｃｎｎ１ａ、Ｃｄｈ１３、Ｃｔｎｓ、Ｇｏｓｒ２、Ｌｒｐ５、Ｐｒｋａｇ２、Ｓｌｃ８ａ１、及びＡｃａｄｓｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項３－１に記載のスクリーニング方法。

項３－４．　メタボリック症候群が２型糖尿病、又はインスリン非依存型糖尿病であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｉｃａｍ１、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｆａｓｌ、Ｐｔｇｓ２、Ｕｔｓ２、Ｉｔｇａ２ｂ、Ｍａｆ、Ｐａｘ４、Ｐｒｐｈ１、Ａｔｐ５ｏ、Ｄｇｋｇ、Ｐａｒｌ、Ｐｃｋ１、Ｐｒｄｍ５、Ｔｎｍｄ、Ｆａｄｓ１、Ｇ６ｐｃ２、及びＳｏｃｓ２よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項３－１に記載のスクリーニング方法。

項３－５．　メタボリック症候群に罹患している患者、或いはメタボリック症候群に罹患するリスクがある患者に対して、表３に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を有効量投与する工程を含むメタボリック症候群の予防又は治療方法。

項３－６　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項３－１に記載の予防又は治療方法。

項３－７．　メタボリック症候群が心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、又は全身性硬化症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ，、Ｍｔｈｆｒ、Ｓｐｐ１、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｅｇｆｒ、Ｐｔｇｓ２、Ｐｔｇｓ１、Ｕｔｓ２、Ｐｄｅ４ｄ、Ａｄａ、Ｃａｐｎ５、Ｇｊａ５、Ｉｒａｋ１、Ｉｔｇａ２ｂ、Ｓｃｎｎ１ａ、Ａｋ３、Ｇａｌｎｔ２、Ｈｍｇａ２、Ｈｒｃ、Ｋｃｎｈ２、Ｐｌｎ、Ｒａｉ１４、Ｓｌｉｔ２、Ｔｎｆｒｓｆ１３ｂ、及びＰｄｅ４ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項３－５又は３－６に記載の予防又は治療方法。

項３－８．　メタボリック症候群が高血圧症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ｅｂ１，Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｃａｔ、Ａｌｏｘ１２、Ｐｔｇｓ１、Ｕｔｓ２、Ｈ２－Ｑ６、Ｐｄｅ４ｄ、Ｃａｐｎ５、Ｇｊａ５、Ｉｇｆ１ｒ、Ｓｃｎｎ１ａ、Ｃｄｈ１３、Ｃｔｎｓ、Ｇｏｓｒ２、Ｌｒｐ５、Ｐｒｋａｇ２、Ｓｌｃ８ａ１、及びＡｃａｄｓｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項３－５又は３－６に記載の予防又は治療方法。

項３－９．　メタボリック症候群が２型糖尿病、又はインスリン非依存型糖尿病であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｉｃａｍ１、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｆａｓｌ、Ｐｔｇｓ２、Ｕｔｓ２、Ｉｔｇａ２ｂ、Ｍａｆ、Ｐａｘ４、Ｐｒｐｈ１、Ａｔｐ５ｏ、Ｄｇｋｇ、Ｐａｒｌ、Ｐｃｋ１、Ｐｒｄｍ５、Ｔｎｍｄ、Ｆａｄｓ１、Ｇ６ｐｃ２、及びＳｏｃｓ２よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項３－５又は３－６に記載の予防又は治療方法。

項３－１０．　表３に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を含む、メタボリック症候群の予防又は治療剤。

項３－１１．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項３－１０に記載の予防又は治療剤。

項３－１２．　メタボリック症候群が心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、又は全身性硬化症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ，、Ｍｔｈｆｒ、Ｓｐｐ１、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｅｇｆｒ、Ｐｔｇｓ２、Ｐｔｇｓ１、Ｕｔｓ２、Ｐｄｅ４ｄ、Ａｄａ、Ｃａｐｎ５、Ｇｊａ５、Ｉｒａｋ１、Ｉｔｇａ２ｂ、Ｓｃｎｎ１ａ、Ａｋ３、Ｇａｌｎｔ２、Ｈｍｇａ２、Ｈｒｃ、Ｋｃｎｈ２、Ｐｌｎ、Ｒａｉ１４、Ｓｌｉｔ２、Ｔｎｆｒｓｆ１３ｂ、及びＰｄｅ４ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項３－１０又は３－１１に記載の予防又は治療剤。

項３－１３．　メタボリック症候群が高血圧症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ｅｂ１，Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｃａｔ、Ａｌｏｘ１２、Ｐｔｇｓ１、Ｕｔｓ２、Ｈ２－Ｑ６、Ｐｄｅ４ｄ、Ｃａｐｎ５、Ｇｊａ５、Ｉｇｆ１ｒ、Ｓｃｎｎ１ａ、Ｃｄｈ１３、Ｃｔｎｓ、Ｇｏｓｒ２、Ｌｒｐ５、Ｐｒｋａｇ２、Ｓｌｃ８ａ１、及びＡｃａｄｓｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項３－１０又は３－１１に記載の予防又は治療剤。

項３－１４．　メタボリック症候群が２型糖尿病、又はインスリン非依存型糖尿病であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｉｃａｍ１、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｆａｓｌ、Ｐｔｇｓ２、Ｕｔｓ２、Ｉｔｇａ２ｂ、Ｍａｆ、Ｐａｘ４、Ｐｒｐｈ１、Ａｔｐ５ｏ、Ｄｇｋｇ、Ｐａｒｌ、Ｐｃｋ１、Ｐｒｄｍ５、Ｔｎｍｄ、Ｆａｄｓ１、Ｇ６ｐｃ２、及びＳｏｃｓ２よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項３－１０又は３－１１に記載の予防又は治療剤。

項３－１５．　メタボリック症候群の予防又は治療剤の製造のための、表３に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質の使用。

項４－１．　下記工程を（ｉ）~（ｉｉｉ）含む、神経変性疾患の予防又は治療剤をスクリーニングする方法：

（ｉ）候補物質を、表４に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子を発現する細胞、又は当該遺伝子の遺伝子産物と接触させる工程、

（ｉｉ）候補物質が、前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する工程、及び

（ｉｉｉ）前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する工程。

項４－２．　神経変性疾患がアルツハイマー病又は海馬萎縮であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｉｃａｍ１、Ｐｔｇｓ２、Ｐｒｎｐ、Ｔｐｈ１、Ａｐｏｄ、Ｉｇｆ１ｒ、Ｎｂｒ１、Ｃｙｐ４６ａ１、Ｅｆｎａ５、Ｒｐｎ２、Ｕｂｑｌｎ１、及びＺｂｐ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項４－１に記載のスクリーニング方法。

項４－３．　神経変性疾患がパーキンソン病であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｂｍｐ４、及びＣｃｋｂｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項４－１に記載のスクリーニング方法。

項４－４．　神経変性疾患がニューロパシーであり、前記遺伝子が、Ｃａｔ及び／又はＥｇｒ２である、項４－１に記載のスクリーニング方法。

項４－５．　神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症であり、前記遺伝子が、Ｖｅｇｆａ、Ｐｒｐｈ１、Ｅｆｅｍｐ１、Ｏｄｆ１、Ｓｏｄ１、及びＯｇｇ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項４－１に記載のスクリーニング方法。

項４－６．　神経変性疾患がプリオン病であり、前記遺伝子が、Ｐｒｎｐである、項４－１に記載のスクリーニング方法。

項４－７．　神経変性疾患がてんかんであり、前記遺伝子が、Ｃｌｃｎ２及び／又はＳｌｃ４ａ３である、項４－１に記載のスクリーニング方法。

項４－８．　神経変性疾患に罹患している患者、或いは神経変性疾患に罹患するリスクがある患者に対して、表４に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を有効量投与する工程を含む、神経変性疾患の予防又は治療方法。

項４－９．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項４－８に記載の予防又は治療方法。

項４－１０．　神経変性疾患がアルツハイマー病又は海馬萎縮であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｉｃａｍ１、Ｐｔｇｓ２、Ｐｒｎｐ、Ｔｐｈ１、Ａｐｏｄ、Ｉｇｆ１ｒ、Ｎｂｒ１、Ｃｙｐ４６ａ１、Ｅｆｎａ５、Ｒｐｎ２、Ｕｂｑｌｎ１、及びＺｂｐ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項４－８又は４－９に記載の予防又は治療方法。

項４－１１．　神経変性疾患がパーキンソン病であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｂｍｐ４、及びＣｃｋｂｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項４－８又は４－９に記載の予防又は治療方法。

項４－１２．　神経変性疾患がニューロパシーであり、前記遺伝子が、Ｃａｔ及び／又はＥｇｒ２である、項４－８又は４－９に記載の予防又は治療方法。

項４－１３．　神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症であり、前記遺伝子が、Ｖｅｇｆａ、Ｐｒｐｈ１、Ｅｆｅｍｐ１、Ｏｄｆ１、Ｓｏｄ１、及びＯｇｇ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項４－８又は４－９に記載の予防又は治療方法。

項４－１４．　神経変性疾患がプリオン病であり、前記遺伝子が、Ｐｒｎｐである、項４－８又は４－９に記載の予防又は治療方法。

項４－１５．　神経変性疾患がてんかんであり、前記遺伝子が、Ｃｌｃｎ２及び／又はＳｌｃ４ａ３である、項４－８又は４－９に記載の予防又は治療方法。

項４－１６．　表４に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を含む、神経変性疾患の予防又は治療剤。

項４－１７．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項４－１６に記載の予防又は治療剤。

項４－１８．　神経変性疾患がアルツハイマー病又は海馬萎縮であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｉｃａｍ１、Ｐｔｇｓ２、Ｐｒｎｐ、Ｔｐｈ１、Ａｐｏｄ、Ｉｇｆ１ｒ、Ｎｂｒ１、Ｃｙｐ４６ａ１、Ｅｆｎａ５、Ｒｐｎ２、Ｕｂｑｌｎ１、及びＺｂｐ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項４－１６又は４－１７に記載の予防又は治療剤。

項４－１９．　神経変性疾患がパーキンソン病であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｂｍｐ４、及びＣｃｋｂｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項４－８又は４－９に記載の項４－１６又は４－１７に記載の予防又は治療剤。

項４－２０．　神経変性疾患がニューロパシーであり、前記遺伝子が、Ｃａｔ及び／又はＥｇｒ２である、項４－１６又は４－１７に記載の予防又は治療剤。

項４－２１．　神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症であり、前記遺伝子が、Ｖｅｇｆａ、Ｐｒｐｈ１、Ｅｆｅｍｐ１、Ｏｄｆ１、Ｓｏｄ１、及びＯｇｇ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項４－１６又は４－１７に記載の予防又は治療剤。

項４－２２．　神経変性疾患がプリオン病であり、前記遺伝子が、Ｐｒｎｐである、項４－１６又は４－１７に記載の予防又は治療剤。

項４－２３．　神経変性疾患がてんかんであり、前記遺伝子が、Ｃｌｃｎ２及び／又はＳｌｃ４ａ３である、項４－１６又は４－１７に記載の予防又は治療剤。

項４－２４．　神経変性疾患の予防又は治療剤の製造のための、表４に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質の使用。

項５－１．　下記工程を（ｉ）~（ｉｉｉ）含む、精神病の予防又は治療剤をスクリーニングする方法：

（ｉ）候補物質を、表５に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子を発現する細胞、又は当該遺伝子の遺伝子産物と接触させる工程、

（ｉｉ）候補物質が、前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する工程、及び

（ｉｉｉ）前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する工程。

項５－２．　精神病が統合失調症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｍｔｈｆｒ、Ｃｎｔｆ、Ｐｒｎｐ、Ｔｐｈ１、Ａｐｏｄ、Ｓｌｃ１２ａ６、Ｎｒｇ３、Ｓｔ８ｓｉａ２、Ｖｒｋ２、Ａｌｋ、及びＰｌａ２ｇ１ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項５－１に記載のスクリーニング方法。

項５－３．　精神病が双極性障害であり、前記遺伝子が、Ａｌｏｘ１２、Ｓｌｃ１２ａ６、Ａｒｎｔｌ、及びＧｇａ２よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項５－１に記載のスクリーニング方法。

項５－４．　精神病がうつ病であり、前記遺伝子がＩｌ１ｂ、Ｃｎｔｆ、Ｔｐｈ１、Ｂｃｒ、Ｇｎａｉ３、及びＳｐ４よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項５－１に記載のスクリーニング方法。

項５－５．　精神病が認知障害であり、前記遺伝子がＣｏｒｏ２ｂ及び／又はＲｆｘ４である、項５－１に記載のスクリーニング方法。

項５－６．　精神病に罹患している患者、或いは精神病に罹患するリスクがある患者に対して、表５に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を有効量投与する工程を含む、精神病の予防又は治療方法。

項５－７．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項５－６に記載の予防又は治療方法。

項５－８．　精神病が統合失調症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｍｔｈｆｒ、Ｃｎｔｆ、Ｐｒｎｐ、Ｔｐｈ１、Ａｐｏｄ、Ｓｌｃ１２ａ６、Ｎｒｇ３、Ｓｔ８ｓｉａ２、Ｖｒｋ２、Ａｌｋ、及びＰｌａ２ｇ１ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項５－６又は５－７に記載の予防又は治療方法。

項５－９．　精神病が双極性障害であり、前記遺伝子が、Ａｌｏｘ１２、Ｓｌｃ１２ａ６、Ａｒｎｔｌ、及びＧｇａ２よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項５－６又は５－７に記載の予防又は治療方法。

項５－１０．　精神病がうつ病であり、前記遺伝子がＩｌ１ｂ、Ｃｎｔｆ、Ｔｐｈ１、Ｂｃｒ、Ｇｎａｉ３、及びＳｐ４よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項５－６又は５－７に記載の予防又は治療方法。

項５－１１．　精神病が認知障害であり、前記遺伝子がＣｏｒｏ２ｂ及び／又はＲｆｘ４である、項５－６又は５－７に記載の予防又は治療方法。

項５－１２．　表５に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を含む、精神病の予防又は治療剤。

項５－１３．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項５－１２に記載の予防又は治療剤。

項５－１４．　精神病が統合失調症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｍｔｈｆｒ、Ｃｎｔｆ、Ｐｒｎｐ、Ｔｐｈ１、Ａｐｏｄ、Ｓｌｃ１２ａ６、Ｎｒｇ３、Ｓｔ８ｓｉａ２、Ｖｒｋ２、Ａｌｋ、及びＰｌａ２ｇ１ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項５－１２又は５－１３に記載の予防又は治療剤。

項５－１５．　精神病が双極性障害であり、前記遺伝子が、Ａｌｏｘ１２、Ｓｌｃ１２ａ６、Ａｒｎｔｌ、及びＧｇａ２よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項５－１２又は５－１３に記載の予防又は治療剤。

項５－１６．　精神病がうつ病であり、前記遺伝子がＩｌ１ｂ、Ｃｎｔｆ、Ｔｐｈ１、Ｂｃｒ、Ｇｎａｉ３、及びＳｐ４よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項５－１２又は５－１３に記載の予防又は治療剤。

項５－１７．　精神病が認知障害であり、前記遺伝子がＣｏｒｏ２ｂ及び／又はＲｆｘ４である、項５－１２又は５－１３に記載の予防又は治療剤。

項５－１８．　精神病の予防又は治療剤の製造のための、表５に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質の使用。

項６－１．　下記工程を（ｉ）~（ｉｉｉ）含む、炎症性疾患の予防又は治療剤をスクリーニングする方法：

（ｉ）候補物質を、表６に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子を発現する細胞、又は当該遺伝子の遺伝子産物と接触させる工程、

（ｉｉ）候補物質が、前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する工程、及び

（ｉｉｉ）前記遺伝子の発現又は前記遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する工程。

項６－２．　炎症性疾患がアトピー又はアレルギーであり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｉｔｇｂ３、Ａｌｏｘ１２、Ｃｙｓｌｔｒ１、Ｃｙｓｌｔｒ２、Ｓｔｉｐ１、及びＴｂｘａ２ｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－３．　炎症性疾患が肺疾患、喘息、又は嚢胞性線維症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｓｐｐ１、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｅｇｆｒ、Ｎｆｋｂ１、Ｐｔｇｓ２、Ｓｔａｔ３、Ｐｄｅ４ｄ、Ｃｙｓｌｔｒ１、Ｃｙｓｌｔｒ２、Ｓｐａｒｃ、Ｓｔｉｐ１、Ｔｂｘ２１、Ｔｂｘａ２ｒ、Ｇｓｔｍ３、Ｅａｒ５、Ｉｔｇａ１１、Ｋｃｎｓ３、Ｐｔｇｅｒ３、及びＴｓｌｐよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－４．　炎症性疾患が肝炎であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ａｄａ、Ｔｂｘ２１、Ｃｄ８１、及びＤｄｘ５よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－５．　炎症性疾患が炎症性腸疾患又は大腸炎であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｉｃａｍ１、Ｎｆｋｂ１、Ｃｌｎ３、及びＳｕｌｔ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－６．　炎症性疾患が敗血症であり、前記遺伝子がＩｌ６及び／又はＩｒａｋ１である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－７．　炎症性疾患が白斑であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｅｄｎ１、Ｃａｔ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、及びＳｐａｒｃよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－８．　炎症性疾患が歯膜炎であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｓｐｐ１、Ｆｇｌ２、Ｉｌ６ｓｔ、及びＰｉｋ３ｒ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－９．　炎症性疾患がポリープ症であり、前記遺伝子がＨ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）及び／又はＳｍａｄ４である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－１０．　炎症性疾患が乾癬又は強皮症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、及びＮｆｋｂ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－１１．　炎症性疾患が卒中であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｍｔｈｆｒ、Ｉｔｇｂ３、及びＰｔｇｓ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－１２．　炎症性疾患がネフロパシー又は糸球体腎炎であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｅｄｎ１、Ｓｅｌｅ、Ｉｃａｍ１、Ｃａｔ、Ｅｇｆｒ、Ｃ１ｇａｌｔ１、Ｃｌｃｎ５、Ｈａｃｅ１、Ｉｇｈｍｂｐ２、及びＳｌｃ２ａ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－１３．　炎症性疾患が移植片対宿主病又は移植合併症であり、前記遺伝子が、Ｉｌ６、Ｖｅｇｆａ、及びＭｔｈｆｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１に記載のスクリーニング方法。

項６－１４．　炎症性疾患に罹患している患者、或いは炎症性疾患に罹患するリスクがある患者に対して、表６に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を有効量投与する工程を含む、炎症性疾患の予防又は治療方法。

項６－１５．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項６－１４に記載の予防又は治療方法。

項６－１６．　炎症性疾患がアトピー又はアレルギーであり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｉｔｇｂ３、Ａｌｏｘ１２、Ｃｙｓｌｔｒ１、Ｃｙｓｌｔｒ２、Ｓｔｉｐ１、及びＴｂｘａ２ｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－１７．　炎症性疾患が肺疾患、喘息、又は嚢胞性線維症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｓｐｐ１、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｅｇｆｒ、Ｎｆｋｂ１、Ｐｔｇｓ２、Ｓｔａｔ３、Ｐｄｅ４ｄ、Ｃｙｓｌｔｒ１、Ｃｙｓｌｔｒ２、Ｓｐａｒｃ、Ｓｔｉｐ１、Ｔｂｘ２１、Ｔｂｘａ２ｒ、Ｇｓｔｍ３、Ｅａｒ５、Ｉｔｇａ１１、Ｋｃｎｓ３、Ｐｔｇｅｒ３、及びＴｓｌｐよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－１８．　炎症性疾患が肝炎であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ａｄａ、Ｔｂｘ２１、Ｃｄ８１、及びＤｄｘ５よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－１９．　炎症性疾患が炎症性腸疾患又は大腸炎であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｉｃａｍ１、Ｎｆｋｂ１、Ｃｌｎ３、及びＳｕｌｔ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－２０．　炎症性疾患が敗血症であり、前記遺伝子がＩｌ６及び／又はＩｒａｋ１である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－２１．　炎症性疾患が白斑であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｅｄｎ１、Ｃａｔ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、及びＳｐａｒｃよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－２２．　炎症性疾患が歯膜炎であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｓｐｐ１、Ｆｇｌ２、Ｉｌ６ｓｔ、及びＰｉｋ３ｒ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－２３．　炎症性疾患がポリープ症であり、前記遺伝子がＨ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）及び／又はＳｍａｄ４である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－２４．　炎症性疾患が乾癬又は強皮症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、及びＮｆｋｂ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－２５．　炎症性疾患が卒中であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｍｔｈｆｒ、Ｉｔｇｂ３、及びＰｔｇｓ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－２６．　炎症性疾患がネフロパシー又は糸球体腎炎であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｅｄｎ１、Ｓｅｌｅ、Ｉｃａｍ１、Ｃａｔ、Ｅｇｆｒ、Ｃ１ｇａｌｔ１、Ｃｌｃｎ５、Ｈａｃｅ１、Ｉｇｈｍｂｐ２、及びＳｌｃ２ａ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－２７．　炎症性疾患が移植片対宿主病又は移植合併症であり、前記遺伝子が、Ｉｌ６、Ｖｅｇｆａ、及びＭｔｈｆｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－１４又は６－１５に記載の予防又は治療方法。

項６－２８．　表６に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を含む、炎症性疾患の予防又は治療剤。

項６－２９．　前記物質が、抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びアンチセンスＤＮＡよりなる群から選択される少なくとも１種である、項６－２８に記載の予防又は治療剤。

項６－３０．　炎症性疾患がアトピー又はアレルギーであり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｉｔｇｂ３、Ａｌｏｘ１２、Ｃｙｓｌｔｒ１、Ｃｙｓｌｔｒ２、Ｓｔｉｐ１、及びＴｂｘａ２ｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－３１．　炎症性疾患が肺疾患、喘息、又は嚢胞性線維症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｓｐｐ１、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｅｇｆｒ、Ｎｆｋｂ１、Ｐｔｇｓ２、Ｓｔａｔ３、Ｐｄｅ４ｄ、Ｃｙｓｌｔｒ１、Ｃｙｓｌｔｒ２、Ｓｐａｒｃ、Ｓｔｉｐ１、Ｔｂｘ２１、Ｔｂｘａ２ｒ、Ｇｓｔｍ３、Ｅａｒ５、Ｉｔｇａ１１、Ｋｃｎｓ３、Ｐｔｇｅｒ３、及びＴｓｌｐよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－３２．　炎症性疾患が肝炎であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ａｄａ、Ｔｂｘ２１、Ｃｄ８１、及びＤｄｘ５よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－３３．　炎症性疾患が炎症性腸疾患又は大腸炎であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｉｃａｍ１、Ｎｆｋｂ１、Ｃｌｎ３、及びＳｕｌｔ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－３４．　炎症性疾患が敗血症であり、前記遺伝子がＩｌ６及び／又はＩｒａｋ１である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－３５．　炎症性疾患が白斑であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｅｄｎ１、Ｃａｔ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、及びＳｐａｒｃよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－３６．　炎症性疾患が歯膜炎であり、前記遺伝子が、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｓｐｐ１、Ｆｇｌ２、Ｉｌ６ｓｔ、及びＰｉｋ３ｒ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－３７．　炎症性疾患がポリープ症であり、前記遺伝子がＨ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）及び／又はＳｍａｄ４である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－３８．　炎症性疾患が乾癬又は強皮症であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、及びＮｆｋｂ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－３９．　炎症性疾患が卒中であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｍｔｈｆｒ、Ｉｔｇｂ３、及びＰｔｇｓ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－４０．　炎症性疾患がネフロパシー又は糸球体腎炎であり、前記遺伝子が、Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｅｄｎ１、Ｓｅｌｅ、Ｉｃａｍ１、Ｃａｔ、Ｅｇｆｒ、Ｃ１ｇａｌｔ１、Ｃｌｃｎ５、Ｈａｃｅ１、Ｉｇｈｍｂｐ２、及びＳｌｃ２ａ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－４１．　炎症性疾患が移植片対宿主病又は移植合併症であり、前記遺伝子が、Ｉｌ６、Ｖｅｇｆａ、及びＭｔｈｆｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子である、項６－２８又は６－２９に記載の予防又は治療剤。

項６－４２．　炎症性疾患の予防又は治療剤の製造のための、表６に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子の発現、又は当該遺伝子の遺伝子産物の機能を阻害できる物質の使用。

発明の効果

[0006]

本発明では、体系的なスクリーニングとゲノムワイド関連解析を組み合わせることによって、ＩＬ－６アンプの活性化を介したヒト疾患や病態の発症や悪化を潜在的に制御できる特定の遺伝子群を同定できている。従って、当該遺伝子群の発現やその遺伝子産物の機能を阻害する物質を探索することによって、自己免疫疾患、メタボリック症候群、神経変性疾患、精神病、炎症性疾患等のＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤をスクリーニングすることが可能になり、これらの疾患や病態の予防又は治療薬を開発する上で副音をもたらすことが期待される。

図面の簡単な説明

[0007]

図１には、ＩＬ－６アンプ（ＩＬ－６　Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）の模式図を示す。

図２のＡには、実施例１で行った一次スクリーニングの概要を示す。図２のＢには、ＢＣ１細胞に対して、様々な濃度のヒトＩＬ－６、ヒト可溶性ＩＬ－６受容体、及びマウスＩＬ－１７Ａで刺激し、ＩＬ－６発現量を測定した結果（上）、及び細胞生存率（ＴＣＯ、Ａ４５０）を測定した結果（下）を示す。図２のＣには、ＩＬ－６経路における５個の既知シグナル遺伝子についてｓｈＲＮＡ一次スクリーニングの結果を示す。図２のＤには、ＩＬ－１７経路における６個の既知シグナル遺伝子についてｓｈＲＮＡ一次スクリーニングの結果を示す。

図３－１及び３－２には、実施例１において、各対応遺伝子が欠損したＢＣ１細胞に対して、ヒトＩＬ－とヒト可溶性ＩＬ－６受容体、及び／又はマウスＩＬ－１７Ａで刺激した後に、ＩＬ－６のｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示す。

図４－１及び４－２には、実施例１において、各対応遺伝子が欠損したＢＣ１細胞に対して、ヒトＩＬ－とヒト可溶性ＩＬ－６受容体、及び／又はマウスＩＬ－１７Ａで刺激した後に、ＩＬ－６のｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示す。

図５－１及び５－２には、実施例１において、各対応遺伝子が欠損したＢＣ１細胞に対して、ヒトＩＬ－とヒト可溶性ＩＬ－６受容体、及び／又はマウスＩＬ－１７Ａで刺激した後に、ＣｘＣｌ１のｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示す。

図６－１及び６－２には、実施例１において、各対応遺伝子が欠損したＢＣ１細胞に対して、ヒトＩＬ－とヒト可溶性ＩＬ－６受容体、及び／又はマウスＩＬ－１７Ａで刺激した後に、ＣｘＣｌ１のｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示す。

図７－１及び７－２には、実施例１において、各対応遺伝子が欠損したＢＣ１細胞に対して、ヒトＩＬ－とヒト可溶性ＩＬ－６受容体、及び／又はマウスＩＬ－１７Ａで刺激した後に、Ｓｏｃｓ３のｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示す。

図８－１及び８－２には、実施例１において、各対応遺伝子が欠損したＢＣ１細胞に対して、ヒトＩＬ－とヒト可溶性ＩＬ－６受容体、及び／又はマウスＩＬ－１７Ａで刺激した後に、Ｓｏｃｓ３のｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示す。

図９には、実施例３において、ＩＬ－６及びＩＬ－１７刺激後にヒトＩ型コラーゲン陽性細胞株によるＩＬ－６産生量を測定した結果を示す。

発明を実施するための形態

[0008]

１．スクリーニング方法

本発明のスクリーニング方法は、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防又は治療剤をスクリーニングする方法である。

ここで、「ＩＬ－６アンプ」とは、図１に示す非特許文献９で見出されたＩＬ－１７Ａタンパク質誘導性の炎症性サイトカイン産生に寄与する増幅ループ（正のフィードバックループ）を指す。具体的な構成因子としては、サイトカインであるＩＬ－６タンパク質、ＩＬ－１７Ａタンパク質及びＩＬ－７タンパク質、並びに転写因子であるＮＦ－κＢ及びＳＴＡＴ３タンパク質等が構成すると考えられている。具体的な作用機序としては、Ｔｈ１７細胞が産生するＩＬ－１７Ａタンパク質とＩＬ－６タンパク質とが協調して、線維芽細胞（Ｉ型コラーゲン陽性細胞）におけるＮＦ－κＢ及びＳＴＡＴ３タンパク質の活性を亢進させ、ＮＦ－κＢタンパク質及びＳＴＡＴ３タンパク質の活性亢進がＩＬ－６タンパク質、ケモカインなどの炎症性サイトカインの産生亢進を誘導し、かかる炎症性サイトカインの産生亢進によってＩＬ－６タンパク質及びＩＬ－１７Ａタンパク質がより産生されることに基づくと考えられる正のフィードバックループに基づくと考えられている。

ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害とは、ＩＬ－６アンプの活性化が発症及び／又は悪化の要因となっている疾患や病態である。具体的には、自己免疫疾患、メタボリック症候群、神経変性疾患、精神病、炎症性疾患等が挙げられる。

＜標的遺伝子及び標的遺伝子産物＞

表１２に示す合計１，２８９個の遺伝子群（表１２の左から１行目の列に表示）の産物は、ＩＬ－６アンプの活性化に関与して、ＩＬ－６アンプのポジティブレギュレーターとしての役割を果たしており、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害との関連性が認められるため、当該遺伝子の発現を阻害できる物質、又は当該遺伝子産物の機能を阻害できる物質を選択することにより、ＩＬ－６アンプ活性化が関連する疾患又は障害の予防又は治療薬を得ることができる。

表１２に示す遺伝子群の中でも、特に、ＩＬ－６アンプ活性化が関連する疾患又は障害との関連性が強く認められるものとして、表１に示す遺伝子群が挙げられる。即ち、本発明のスクリーニング方法において好適に使用される標的遺伝子又はその遺伝子産物として、表１に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物が例示される。

[表1]

また、表１２に示す遺伝子群の中でも、自己免疫疾患との関連性が強く認められるものとして、表２に示す遺伝子群が例示される。即ち、自己免疫疾患の予防又は治療薬のスクリーニングを行う場合であれば、使用される標的遺伝子又はその遺伝子産物の好適な例として、表２に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物が例示される。

[表2]

より具体的には、自己免疫疾患が、１型糖尿病、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、セリアック病、及びループスである場合については、それぞれ、以下に示す遺伝子及びその遺伝子産物に強い関連性が認められる。従って、自己免疫疾患の疾患や病態の種類毎に、以下に示す遺伝子又はその遺伝子産物を標的遺伝子又はその遺伝子産物として設定することが好ましい。

自己免疫疾患が１型糖尿病である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｉｃａｍ１、Ｈ２－Ｋ１、Ｎｆｋｂ１、Ｐａｘ４、Ｉｌ２７、Ｔｙｋ２、及びＨｖｃｎ１（ＶＳＯＰ）よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

自己免疫疾患がクローン病である場合：Ｉｌ１ｂ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｓｔａｔ３、Ｎｂｒ１、及びＲｈｏａよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

自己免疫疾患が関節リウマチである場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ、Ｓｐｐ１、Ｉｃａｍ１、Ｍａｆ、Ｔｎｆｓｆ１３ｂ、Ｄｓｃａｍ、Ｌｍｏ４、及びＫｌｒｃよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

自己免疫疾患が多発性硬化症である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ａｄｒｂ２、Ｆａｓｌ、Ｃｎｔｆ、Ｓｔａｔ３、Ｈ２－Ｑ６、Ｃ１ｇａｌｔ１、Ｋｃｎｉｐ１、Ｐｏｕ２ａｆ１、Ａｃｃｎ１、Ｃｂｌｎ２、及びＣｄ６よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

自己免疫疾患がセリアック病である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｆａｓｌ、Ｈ２－Ｑ６、Ｅｔｓ１、Ｐｌｅｋ、及びＺｆｐ３６ｌ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

自己免疫疾患がループスである場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｅｇｆｒ、Ｆａｓｌ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、Ｅｔｓ１、Ｔｎｆｓｆ１３、Ｔｙｋ２、Ａｎｐ３２ｂ、Ｃ４ａ、Ｃｒ２、及びＴｎｆｓｆ１３ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

また、表１２に示す遺伝子群の中でも、メタボリック症候群との関連性が強く認められるものとして、表３に示す遺伝子群が例示される。即ち、メタボリック症候群の予防又は治療薬のスクリーニングを行う場合であれば、使用される標的遺伝子又はその遺伝子産物の好適な例として、表３に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物が例示される。

[表3]

より具体的には、メタボリック症候群が、心血管疾患／アテローム性動脈硬化症／全身性硬化症、高血圧症／血圧、及び２型糖尿病／インスリン非依存型糖尿病である場合については、それぞれ、以下に示す遺伝子及びその遺伝子産物に強い関連性が認められる。従って、メタボリック症候群の疾患や病態の種類毎に、以下に示す遺伝子又はその遺伝子産物を標的遺伝子又はその遺伝子産物として設定することが好ましい。

メタボリック症候群が心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、又は全身性硬化症である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ，、Ｍｔｈｆｒ、Ｓｐｐ１、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｅｇｆｒ、Ｐｔｇｓ２、Ｐｔｇｓ１、Ｕｔｓ２、Ｐｄｅ４ｄ、Ａｄａ、Ｃａｐｎ５、Ｇｊａ５、Ｉｒａｋ１、Ｉｔｇａ２ｂ、Ｓｃｎｎ１ａ、Ａｋ３、Ｇａｌｎｔ２、Ｈｍｇａ２、Ｈｒｃ、Ｋｃｎｈ２、Ｐｌｎ、Ｒａｉ１４、Ｓｌｉｔ２、Ｔｎｆｒｓｆ１３ｂ、及びＰｄｅ４ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

メタボリック症候群が高血圧症／血圧である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ｅｂ１，Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｃａｔ、Ａｌｏｘ１２、Ｐｔｇｓ１、Ｕｔｓ２、Ｈ２－Ｑ６、Ｐｄｅ４ｄ、Ｃａｐｎ５、Ｇｊａ５、Ｉｇｆ１ｒ、Ｓｃｎｎ１ａ、Ｃｄｈ１３、Ｃｔｎｓ、Ｇｏｓｒ２、Ｌｒｐ５、Ｐｒｋａｇ２、Ｓｌｃ８ａ１、及びＡｃａｄｓｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

メタボリック症候群が２型糖尿病、又はインスリン非依存型糖尿病である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｉｃａｍ１、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｆａｓｌ、Ｐｔｇｓ２、Ｕｔｓ２、Ｉｔｇａ２ｂ、Ｍａｆ、Ｐａｘ４、Ｐｒｐｈ１、Ａｔｐ５ｏ、Ｄｇｋｇ、Ｐａｒｌ、Ｐｃｋ１、Ｐｒｄｍ５、Ｔｎｍｄ、Ｆａｄｓ１、Ｇ６ｐｃ２、及びＳｏｃｓ２よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

また、表１２に示す遺伝子群の中でも、神経変性疾患との関連性が強く認められるものとして、表４に示す遺伝子群が例示される。即ち、神経変性疾患の予防又は治療薬のスクリーニングを行う場合であれば、使用される標的遺伝子又はその遺伝子産物の好適な例として、表４に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物が例示される。

[表4]

より具体的には、神経変性疾患が、アルツハイマー病／海馬萎縮、パーキンソン病、ニューロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病、及びてんかんである場合については、それぞれ、以下に示す遺伝子及びその遺伝子産物に強い関連性が認められる。従って、神経変性疾患の疾患や病態の種類毎に、以下に示す遺伝子又はその遺伝子産物を標的遺伝子又はその遺伝子産物として設定することが好ましい。

神経変性疾患がアルツハイマー病又は海馬萎縮である場合：Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｉｃａｍ１、Ｐｔｇｓ２、Ｐｒｎｐ、Ｔｐｈ１、Ａｐｏｄ、Ｉｇｆ１ｒ、Ｎｂｒ１、Ｃｙｐ４６ａ１、Ｅｆｎａ５、Ｒｐｎ２、Ｕｂｑｌｎ１、及びＺｂｐ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

神経変性疾患がパーキンソン病である場合：Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｂｍｐ４、及びＣｃｋｂｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

神経変性疾患がニューロパシーである場合：Ｃａｔ及び／又はＥｇｒ２の遺伝子又はその遺伝子産物。

神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症である場合：Ｖｅｇｆａ、Ｐｒｐｈ１、Ｅｆｅｍｐ１、Ｏｄｆ１、Ｓｏｄ１、及びＯｇｇ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

神経変性疾患がプリオン病である場合：Ｐｒｎｐの遺伝子又はその遺伝子産物。

神経変性疾患がてんかんである場合：Ｃｌｃｎ２及び／又はＳｌｃ４ａ３の遺伝子又はその遺伝子産物。

また、表１２に示す遺伝子群の中でも、精神病との関連性が強く認められるものとして、表５に示す遺伝子群が例示される。即ち、精神病の予防又は治療薬のスクリーニングを行う場合であれば、使用される標的遺伝子又はその遺伝子産物の好適な例として、表５に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物が例示される。

[表5]

より具体的には、精神病が、統合失調症、双極性障害、うつ病、及び認知障害である場合については、それぞれ、以下に示す遺伝子及びその遺伝子産物に強い関連性が認められる。従って、精神病の疾患や病態の種類毎に、以下に示す遺伝子又はその遺伝子産物を標的遺伝子又はその遺伝子産物として設定することが好ましい。

精神病が統合失調症である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｍｔｈｆｒ、Ｃｎｔｆ、Ｐｒｎｐ、Ｔｐｈ１、Ａｐｏｄ、Ｓｌｃ１２ａ６、Ｎｒｇ３、Ｓｔ８ｓｉａ２、Ｖｒｋ２、Ａｌｋ、及びＰｌａ２ｇ１ｂよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

精神病が双極性障害である場合：Ａｌｏｘ１２、Ｓｌｃ１２ａ６、Ａｒｎｔｌ、及びＧｇａ２よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

精神病がうつ病である場合：Ｉｌ１ｂ、Ｃｎｔｆ、Ｔｐｈ１、Ｂｃｒ、Ｇｎａｉ３、及びＳｐ４よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

精神病が認知障害である場合：Ｃｏｒｏ２ｂ及び／又はＲｆｘ４の遺伝子又はその遺伝子産物。

また、表１２に示す遺伝子群の中でも、炎症性疾患との関連性が強く認められるものとして、表６に示す遺伝子群が例示される。即ち、炎症性疾患の予防又は治療薬のスクリーニングを行う場合であれば、使用される標的遺伝子又はその遺伝子産物の好適な例として、表６に示す遺伝子群の中の少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物が例示される。

[表6]

より具体的には、炎症性疾患が、アトピー／アレルギー、肺疾患／喘息／嚢胞性線維症、肝炎、炎症性腸疾患／大腸炎、敗血症、白斑、歯膜炎、ポリープ症、乾癬／強皮症、卒中、ネフロパシー／糸球体腎炎、及びＧＶＨＤ（移植片対宿主病）／移植合併症である場合については、それぞれ、以下に示す遺伝子及びその遺伝子産物に強い関連性が認められる。従って、炎症性疾患の疾患や病態の種類毎に、以下に示す遺伝子又はその遺伝子産物を標的遺伝子又はその遺伝子産物として設定することが好ましい。

炎症性疾患がアトピー又はアレルギーである場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｉｔｇｂ３、Ａｌｏｘ１２、Ｃｙｓｌｔｒ１、Ｃｙｓｌｔｒ２、Ｓｔｉｐ１、及びＴｂｘａ２ｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患が肺疾患、喘息、又は嚢胞性線維症である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｓｐｐ１、Ｅｄｎ１、Ｉｔｇｂ３、Ｓｅｌｅ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ａｄｒｂ２、Ｅｇｆｒ、Ｎｆｋｂ１、Ｐｔｇｓ２、Ｓｔａｔ３、Ｐｄｅ４ｄ、Ｃｙｓｌｔｒ１、Ｃｙｓｌｔｒ２、Ｓｐａｒｃ、Ｓｔｉｐ１、Ｔｂｘ２１、Ｔｂｘａ２ｒ、Ｇｓｔｍ３、Ｅａｒ５、Ｉｔｇａ１１、Ｋｃｎｓ３、Ｐｔｇｅｒ３、及びＴｓｌｐよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患が肝炎である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｓｐｐ１、Ａｄａ、Ｔｂｘ２１、Ｃｄ８１、及びＤｄｘ５よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患が炎症性腸疾患又は大腸炎である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｉｌ６、Ｈ２－Ｅｂ１、Ｉｃａｍ１、Ｎｆｋｂ１、Ｃｌｎ３、及びＳｕｌｔ１ａ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患が敗血症である場合：Ｉｌ６及び／又はＩｒａｋ１の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患が白斑である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｅｄｎ１、Ｃａｔ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、及びＳｐａｒｃよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患が歯膜炎である場合：Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｓｐｐ１、Ｆｇｌ２、Ｉｌ６ｓｔ、及びＰｉｋ３ｒ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患がポリープ症である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）及び／又はＳｍａｄ４の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患が乾癬又は強皮症である場合：Ｈ２－Ｅｂ１、Ｖｅｇｆａ、Ｈ２－Ｋ１（ＨＬＡ－Ｃ）、及びＮｆｋｂ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患が卒中である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ６、Ｍｔｈｆｒ、Ｉｔｇｂ３、及びＰｔｇｓ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患がネフロパシー又は糸球体腎炎である場合：Ｈ２－Ａａ（ＨＬＡ－ＤＱＡ１）、Ｉｌ１ｂ、Ｈ２－Ａｂ１（ＨＬＡ－ＤＱＢ１）、Ｖｅｇｆａ、Ｍｔｈｆｒ、Ｅｄｎ１、Ｓｅｌｅ、Ｉｃａｍ１、Ｃａｔ、Ｅｇｆｒ、Ｃ１ｇａｌｔ１、Ｃｌｃｎ５、Ｈａｃｅ１、Ｉｇｈｍｂｐ２、及びＳｌｃ２ａ１よりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

炎症性疾患がＧＶＨＤ又は移植合併症である場合：Ｉｌ６、Ｖｅｇｆａ、及びＭｔｈｆｒよりなる群から選択される少なくとも１種の遺伝子又はその遺伝子産物。

＜工程（ｉ）＞

本発明のスクリーニング方法では、工程（ｉ）として、候補物質を、前記標的遺伝子の少なくとも１種を発現する細胞、又は前記標的遺伝子産物の少なくとも１種と接触させる。

候補物質とは、前記疾患又は障害の予防又は治療剤の有効成分の候補化合物となり得るものであれば、特に制限されない。候補物質は、天然化合物（例えば、生体生体由来物質）又は合成化合物のいずれであってもよい。候補物質として好ましくはヒトにおいて薬学的に許容される化合物である。上記被験物質の具体例として、低分子化合物、抗体等のタンパク質、タンパク質の発現を抑制できる核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ等）、糖鎖もしくは複合糖質等が挙げられる。

前記標的遺伝子の少なくとも１種を発現する細胞の由来については特に制限されず、ヒトであっても、またマウス、ラット、ブタ、ウサギ等の非ヒト哺乳動物であってもよい。また、当該細胞は、前記標的遺伝子の少なくとも１種を発現することを限度として特に制限されないが、具体的には、ＩＬ－６アンプが機能する細胞（例えば、Ｉ型コラーゲン陽性細胞、胚性線維芽細胞（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）等）が挙げられる。

前記標的遺伝子の少なくとも１種を発現する細胞と候補物質を接触させる場合、当該細胞を含む培地に候補物質を添加すればよい。また、スクリーニング効率を高めるために、前記培地中には、更にＩＬ－６タンパク質及びＩＬ－１７Ａタンパク質を含有させ、前記細胞においてＩＬ－６アンプを活性化させてもよい。

前記標的遺伝子産物の少なくとも１種と候補物質を接触させる場合、前記標的遺伝子産物を含む溶液（緩衝液等）に、候補物質を添加すればよい。

工程（ｉ）において、前記細胞又は標的遺伝子産物と候補物質を接触させる時間については、当該細胞において前記標的遺伝子の発現が抑制されているか否か、又は当該標的遺伝子産物の機能が阻害されているか否かを判定するのに必要とされる時間を満たせばよい。

＜工程（ｉｉ）＞

本発明のスクリーニング方法では、前記工程（ｉ）を行った後に、工程（ｉｉ）として、候補物質が、前記細胞における標的遺伝子の発現又は前記標的遺伝子産物の機能を阻害したか否かを測定する。

前記細胞における標的遺伝子の発現の阻害の有無の測定は、当該細胞における標的遺伝子のｍＲＮＡ量や、培養液中の標的遺伝子産物量を定量することによって行うことができる。

また、前記標的遺伝子産物の機能の阻害の有無の測定は、当該標的遺伝子産物の種類に応じて、その活性、リガンド又は受容体との結合能、キナーゼ活性等の酵素活性の阻害能等を測定することによって行うことができる。

＜工程（ｉｉｉ）＞

本発明のスクリーニング方法では、前記工程（ｉｉ）を行った後に、工程（ｉｉｉ）として、前記細胞における標的遺伝子の発現又は前記標的遺伝子産物の機能を阻害した候補物質を選択する。

標的遺伝子の発現又は標的遺伝子産物の機能を阻害したか否かは、候補物質を添加せずに同条件で試験を行ったコントロールと比較することによって判定することができる。

斯して選択された候補物質は、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する前記疾患又は障害の予防又は治療剤の有効成分として利用することができる。

また、工程（ｉｉｉ）で選択された候補物質は、必要に応じて、炎症性サイトカイン（ＩＬ－６等）の発現を抑制できるか否かを確認してもよい。これは、炎症性サイトカインが過剰に産生されることに起因していると考えられる疾患や病態に対して、当該炎症性サイトカインの発現が効率よく抑制できる有効成分を含む治療薬または予防薬を用いることが、効果的な治療または予防をもたらすと考えられるためである。

炎症性サイトカインの発現を抑制できるか否かを判定するための方法としては、例えば、下記工程（ａ）及び（ｂ）に供する方法が挙げられる。

（ａ）ＩＬ－６アンプが機能する細胞（例えば、マウスＩ型コラーゲン陽性細胞ＢＣ－１、又はマウス胚性線維芽細胞（ｍｏｕｓｅ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、ＭＥＦ）など）においてＩＬ－６アンプを活性化させた場合の炎症性サイトカインの発現量を、工程（ｉｉｉ）で選択された候補物質の存在下及び非存在下で比較する工程。

（ｂ）炎症性サイトカインの発現量が、工程（ｉｉｉ）で選択された候補物質の存在下では、当該候補物質の非存在下と比べて有意に（例えば、ｔ検定によるｐ値＜０．０５ないしｐ値＜０．０１である程度に有意に）減少する場合に、当該候補物質は炎症性サイトカインの発現を抑制できると判定する工程。

前記工程（ａ）は、具体的には、工程（ｉｉｉ）で選択された候補物質の存在下及び非存在下で、培地中に、ＩＬ－６アンプが機能する細胞、ＩＬ－６アンプを活性化させる物質（例えば、ＩＬ－６タンパク質及びＩＬ－１７Ａタンパク質を各々１０~５００ｎｇ／ｍｌ程度）を含有させ、所定時間培養した後に、培地中の炎症性サイトカイン量を測定することによって行うことができる。

２．ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の予防治療剤

本発明の予防又は治療剤は、前記標的遺伝子の少なくとも１種の発現、又は前記標的遺伝子の少なくとも１種の遺伝子産物の機能を阻害できる物質を有効成分として含有するものであり、ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害に対して適用される。

ＩＬ－６アンプ活性化と関連する疾患又は障害の種類と、標的遺伝子又はその遺伝子産物の種類との相関性については前記の通りであり、適用対象となる疾患又は障害に応じて、好適な標的遺伝子又はその遺伝子産物の種類を適宜設定すればよい。

本発明の予防又は治療剤は、前記有効成分をそのまま使用してもよいが、薬学的に許容される担体、希釈剤、添加剤等と共に製剤化したものを使用してもよい。

本発明の予防又は治療剤は、適用対象となる疾患又は障害、有効成分の種類等に応じて、注射剤、坐剤、点滴剤、経肺投与剤、経鼻投与剤等の非経口投与製剤の剤形にしてもよく、また錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤（シロップ剤、乳剤、懸濁液を含む）等の経口投与製剤の剤形にしてもよい。

また、本発明の予防又は治療剤の投与経路は、経口又は非経口のいずれであってもよく、またその投与量は、投与経路、疾患や病態の種類、患者の年齢、有効成分の種類等に応じて、治療有効量を適宜設定すればよい。

前記標的遺伝子の発現を阻害できる物質としては、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ等が挙げられる。

また、前記遺伝子産物の機能を阻害できる物質としては、例えば、抗体、抗体断片、低分子化合物等が挙げられる。抗体としては、ＩｇＧ、ＩｇＭ等のいずれであってもよいが、好ましくはＩｇＧが挙げられる。

前記標的遺伝子の少なくとも１種の遺伝子産物の機能を阻害できると考えられる化合物の例を表７~９に示す。これらの化合物の中でも、好ましくは、ＡＧ－３７０、ＯＢＡ、ヘペリシン、ＢＮ－８２００２、ＲＷＪ－６０４７５、ＮＦ－ｋＢ活性阻害剤、ＢＭＬ－２６７エステル、Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ、Ｉｓｏｇｒａｎｕｌａｔｉｍｉｄｅ、ＳＵ９５１６、ＡＧ　１４７８、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤Ｉ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＩＩ、Ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ、ＰＤ　１７４２６５、Ｇｏ６９８３、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＧＳＫ－３阻害剤ＸＩＩＩ、ＥＲＫ阻害剤ＩＩ（ＦＲ１８０２０４）、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤ＩＶ、ＪＡＫ阻害剤Ｉ、Ｔｐ１２キナーゼ阻害剤、ｔｅｒｒｅｉｃ　ａｃｉｄ、ＪＡＫ３阻害剤ＩＩ、ＳＢ　２０２４７４、ｐ３８　ＭＡＰキナーゼ阻害剤ＩＩＩ、ＰＤ　１５８７８０、Ｂ４－Ｒｈｏｄａｎｉｎｅ、ｐ３８　ＭＡＰキナーゼ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＳＢ　２０３５８０、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤ＩＩＩ、Ｒｏｃｋｏｕｔ、ＬＹ　２９４００２、ＡＧ－８７９、ＧＳＫ－３ｂ阻害剤ＸＩ、ＴＹＲＰＨＯＳＴＩＮＡＧ　１４７８、ＳＢ　２０２１９０、ＰＤ　１６９３１６、ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ－２／ＥｒｂＢ－４阻害剤、Ｓｈｉｋｏｎｉｎ、Ｇｏ６９７６、Ｒｏ　３１－８２２０　ｍｅｓｙｌａｔｅ、及びＤ－エリスロ－スフィンゴシンが挙げられる。これらの化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの化合物は、表１０に示されているように、ＩＬ－６アンプを効率的に抑制できることが知られている。

表１０には、各化合物のＩＬ－６アンプの抑制能を評価した結果を示している。これらのＩＬ－６アンプの抑制能は、以下の方法で測定した。先ず、マウスＩ型コラーゲン陽性細胞ＢＣ－１を９６結プレートに２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように接種し、一晩培養した。次いで、各化合物を最終濃度が０．０１~１０μＭとなるように各ウェルに添加した。６時間培養した後に、ヒトＩＬ－６、ヒトＩＬ－６受容体、及びマウスＩＬ－１７Ａをそれぞれ最終濃度が１００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、及び５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加して、一晩培養した。その後、細胞の増殖をミトコンドリア活性をＴｅｔｒａＣｏｌｏｒＯＮＥ（ＴＣＯ）キット（生化学工業）を用いて、４５０ｎｍの吸光度を測定することによって評価した。更に、各ウェルの培養上清を回収してＩＬ－６濃度の測定を行った。また、コントロールとして、各化合物を添加することなく、同様の実験を行った。ＩＬ－６阻害率（ＩＬ－６　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｒａｔｅ）（％）は、下記式に従って算出した。

ＩＬ－６阻害率（％）＝｛１－［（各化合物で処理した場合のＩＬ－６濃度）／（コントロールのＩＬ－６濃度）］｝×１００

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

実施例

[0009]

以下、実施例等に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例１：　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏＩＬ－６アンプの活性化に関与する候補遺伝子のＩｎ　ｖｉｔｒｏスクリーニング

先ず、ＩＬ－６アンプの活性化をポジティブに制御している遺伝子の同定を行うために、レンチウイルス発現システムを用いて、マウスＩ型コラーゲン陽性細胞ＢＣ１におけるゲノムワイドｓｈＲＮＡスクリーニングを行った。

＜一次スクリーニング＞

マウスＩ型コラーゲン陽性細胞ＢＣ１に、添付の手順書に従って、ｓｈＲＮＡ搭載レンチウイルスライブラリーであるＭＩＳＳＩＯＮ（登録商標）Ｗｈｏｌｅ　Ｖｉａｌ　Ｌｉｂｒａｒｙ（Ｔｈｅ　ＲＮＡｉ　Ｃｏｎｓｏｔｒｉｕｍ）を導入し、ｓｈＲＮＡ搭載レンチウイルスが導入された細胞をピューロマイシン選択により選別した。得られた各クローンについて、５０ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ－６（東レ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ社）、５０ｎｇ／ｍｌのヒト可溶性ＩＬ－６受容体（ｓＩＬ－６Ｒ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ社）、及び５０ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ－１７Ａ（ｍＩＬ－１７Ａ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ社）を添加した、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で、９６穴プレートにて２４時間培養した。

培養後、各々のクローンにおけるマウスＩＬ－６（ｍＩＬ－６）の産生量、即ち培養液中のｍＩＬ－６量をＥＬＩＳＡ法によって定量した。また、各々のクローンについて、ＴｅｔｒａＣｏｌｏｒＯＮＥ（ＴＣＯ）キット（生化学工業）を用いて４５０ｎｍの吸光度を測定することにより、ミトコンドリア活性（細胞生存率）の評価を行った。

本試験では、約６５，５００個のレンチウイルス株を用いてテストした。これは、およそ１６，０００個のマウスオープンリーディングフレームに相当している。また、ＩＬ－６量が減少している場合、それは各ウェル中で細胞数が少ないことに起因している可能性があるので、各ｓｈＲＮＡを導入した細胞のミトコンドリア活性（細胞生存率）の平均値からＳＤ値を差し引いた値（１．８８－０．０８＝１．８０）を閾値として用い、細胞の生存を害したｓｈＲＮＡサンプルを削除した。図２Ａに、当該一次スクリーニングの概要を示し、図２Ｂに、ＢＣ１細胞に対して、様々な濃度のヒトＩＬ－６、ヒト可溶性ＩＬ－６受容体、及びマウスＩＬ－１７Ａで刺激し、ＩＬ－６発現量を測定した結果（上）、及び細胞生存率（ＴＣＯ、Ａ４５０）を測定した結果（下）を示す。

次いで、ＩＬ－６産生の抑制速度を用いて候補遺伝子のランク付けを行った。ＩＬ－６及びＩＬ－１７経路に対する既知シグナル遺伝子の含有率に基づいたランキングシステムを使用した。最初の選択（表１１及び表１２のランク０の遺伝子、左から３番目のカラム）では、各遺伝子の少なくとも３つのｓｈＲＮＡでＩＬ－６産生の６５％以上を抑制したものを選んだ。二回目の選択（ランク１の遺伝子）では、２つのｓｈＲＮＡでＩＬ－６産生の６５％以上を抑制したものを選び、三回目の選択（ランク２の遺伝子）では、１つのｓｈＲＮＡでＩＬ－６産生の６５％以上を抑制し、且つ１つの他のｓｈＲＮＡが少なくとも５０％抑制したものを選んだ。なお、他の選択基準に拘わらず、少なくとも２つのｓｈＲＮＡレンチウイルスで、ＩＬ－６の発現における－４００％未満の抑制を示したものは選択しなかった。この一次スクリーニングによって、ＩＬ－６アンプのポジティブレギュレーターとして、表１２に示す合計１，２８９個の候補遺伝子を特定した。

更に、１つのｓｈＲＮＡだけで抑制率が８０％を超える遺伝子についても、優れた候補遺伝子としてリストアップした。このリストには、１，６７０個の遺伝子が含まれており、その内４２５個が前記１，２８９個の候補遺伝子とオーバーラップしていた（表１３）。１，６７０個の遺伝子には、ＩＬ－６及びＩＬ－１７経路に対するシグナル遺伝子の数が少なかったので、ここでは１，２８９個の候補遺伝子について調査した。しかしながら、これらの遺伝子の幾つかを有していないマウスから単離したＭＥＦ細胞を用いた実験によって、その遺伝子欠損細胞がＩＬ－６及びＩＬ－１７刺激後のＩＬ－６の発現を抑制することが示されているので、１つだけのｓｈＲＮＡが作用した遺伝子を切り捨てるべきではない。

図２Ｃに、ＩＬ－６経路における５個の既知シグナル遺伝子についてｓｈＲＮＡ一次スクリーニングの結果を示し、図２Ｄに、ＩＬ－１７経路における６個の既知シグナル遺伝子についてｓｈＲＮＡ一次スクリーニングの結果を示す。図２Ｃ及び２Ｄ中、黒色のバーはｍＩＬ－６産生量を示し、灰色の四角形のマーカーは相対的な細胞生存率を示す。また、図２Ｃ及び２Ｄ中、黒色及び白色の菱形のマーカーを付した遺伝子は、それぞれ、一次スクリーニングの基準（ＩＬ－６産生抑制が６５％以上）を満たしたもの、及びＩＬ－６産生抑制が５０％以上であるものを示す。また、図２Ｃ及び２Ｄ中、点線は、閾値（６５％、５０％、及び１．８）を示す。

＜二次スクリーニング＞

前記で０~２にランクされた遺伝子の内、ランダムに選んだ２７個を選んで二次スクリーニングを行った。５４個のｓｈＲＮＡ（１遺伝子につき２個）を使用して、対応遺伝子が欠損したＢＣ１細胞を作製し、前記と同様の方法で、ＩＬ－６産生抑制効果を評価した。ここで使用したｓｈＲＮＡは、一次スクリーニングの場合と同様である。二次スクリーニングの結果を表１４に示す。表１４中、Ｓｔｉｍｕｌｉのカラムにおいて、「Ｎｏｎｅ」とはＩＬ－６及びＩＬ－１７の刺激をしていない条件、「ＩＬ－６」とはヒトＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍＬ）とヒト可溶性ＩＬ－６受容体（５０ｎｇ／ｍＬ）のみで刺激した条件、「ＩＬ－１７」とはマウスＩＬ－１７（５０ｎｇ／ｍＬ）のみで刺激した条件、「ＩＬ－６＋ＩＬ－１７」とはヒトＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍＬ）とヒト可溶性ＩＬ－６受容体（５０ｎｇ／ｍＬ）、及びマウスＩＬ－１７（５０ｎｇ／ｍＬ）の双方で刺激した条件を指す。表１４中、ｖｉａｂｉｌｉｔｙ以外の数値は、標的遺伝子を有していないコントロールｓｈＲＮＡレンチウイルスを使用した場合に対する抑制率（％）を示す。表１４から明らかなように、９０％以上のｓｈＲＮＡが統計的に有意な減少を示したが、５４個のランダムに選んだｓｈＲＮＡの内、２３個はＩＬ－６及びＩＬ－１７に対する応答において６５％より大きい抑制効果を有しており、また、１０個はＩＬ－６及びＩＬ－１７に対する応答において５０~６５％の抑制効果を有していた（表１４の４番目のカラムのアスタリスク［＊］参照）。従って、このゲノムワイドスクリーニングにおける偽陽性率は、４０％未満（３８．９％、５４個の内で３３個）であると推測される。

＜ＩＬ－６、ＣｘＣｌ１及びＳｏｃｓ３のｍＲＮＡ発現量の測定＞

更に、２５個の遺伝子に対するｓｈＲＮＡを用いて、ＩＬ－６、ＣｘＣｌ１及びＳｏｃｓ３のｍＲＮＡ発現について分析した。なお、Ｇｚｍｍ　ｓｈＲＮＡは、ＩＬ－６及びＩＬ－１７刺激後のＩＬ－６発現を阻害せず、Ｐｏｕ４ｆ１発現は遅くリアルタイムＰＣＲ検出システムによって検出できないため、前記で選ばれた２７個の遺伝子の中からＧｚｍｍ及びＰｏｕ４ｆ１は、分析対象から削除した。ＩＬ－６及びＣｘＣｌ１は、ＮＦ－κＢのターゲットであって、ＩＬ－６刺激存在下でＩＬ－１７刺激後に過剰誘導される分子である。また、Ｓｏｃｓ３は、ＳＴＡＴ３のターゲットであり、ＩＬ－６刺激によって誘導される分子である。

各ｍＲＮＡ発現量の測定は、次の手順で行った。各ｓｈＲＮＡを使用して対応遺伝子が欠損したＢＣ１細胞を作製し、これを、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含まないＲＰＭＩ１６４０培地中で、５０ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ－６（ｈＩＬ－６、東レ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ社）と５０ｎｇ／ｍｌのヒト可溶性ＩＬ－６受容体（ｓＩＬ－６Ｒ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ社）、及び／又は５０ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ－１７Ａ（ｍＩＬ－１７Ａ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ社）の存在下で３時間培養した。その後、細胞を回収し、ＧｅｎＥｌｕｔｅ　Ｍａｍｍａｌｉａｎ　Ｔｏｔａｌ　ＲＮＡ　ｋｉｔ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）及びＤＮａｓｅ　Ｉ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて全ＲＮＡを抽出し、７３００　Ｆａｓｔ　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）及びＳＹＢＲ　ｇｒｅｅｎ　ＰＣＲ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社及びＫＡＰＡＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて、標的ｍＲＮＡの発現量を定量した。定量した各標的ｍＲＮＡの発現量は、Ｈｐｒｔ　ｍＲＮＡ発現量に対する比率に補正した。

結果を図３－１~図８－２に示す。図３－１、３－２、４－１及び４－２にはＩＬ－６のｍＲＮＡ発現量を測定した結果、図５－１、５－２、６－１及び６－２にはＣｘＣｌ１のｍＲＮＡ発現量を測定した結果、図７－１、７－２、８－１及び８－２にはＳｏｃｓ３のｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示す。図３－１~図８－２中、「Ｎｏｎｅ」とはＩＬ－６及びＩＬ－１７の刺激をしていない条件、「ＩＬ－６」とはヒトＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍＬ）とヒト可溶性ＩＬ－６受容体（５０ｎｇ／ｍＬ）のみで刺激した条件、「ＩＬ－１７」とはマウスＩＬ－１７（５０ｎｇ／ｍＬ）のみで刺激した条件、「ＩＬ－６＋ＩＬ－１７」とはヒトＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍＬ）とヒト可溶性ＩＬ－６受容体（５０ｎｇ／ｍＬ）、及びマウスＩＬ－１７（５０ｎｇ／ｍＬ）の双方で刺激した条件を指す。その結果、ＩＬ－６、又はＩＬ－６とＣｘＣｌ１は、５０個の遺伝子欠損細胞の全てにおいて有意に抑制されていたが、Ｓｏｃｓ３は２５個の遺伝子欠損細胞でしか抑制されていなかった。ｓｈＲＮＡ配列とは異なっていた２７個のｓｉＲＮＡ標的配列（１遺伝子当たり３つのｓｉＲＮＡ）の９個の遺伝子を用いたスクリーニング結果を検証した。標的ｍＲＮＡ発現を最も抑制できる９つのｓｉＲＮＡを選び、９つの内６つ（６６％）が有意に、ＩＬ－６及びＩＬ－１７刺激後のＩＬ－６ｍＲＮＡ発現を抑制していた（表１４）。従って、ｓｈＲＮＡ二次スクリーニング結果（表１４）と同様に、このゲノムワイドスクリーニングにおける偽陽性率が４０％未満であることが示唆された。これらの結果は、一次スクリーニングにおける偽陽性率が相対的に低かったことを示唆している。従って、機能的スクリーニングで同定された１，２８９個の候補遺伝子の少なくとも半分はＩＬ－６アンプの活性化に関与しているはずである。しかしながら、ＩＬ－６のＥＬＩＳＡの結果から、表１４の９個のｓｉＲＮＡの中で、ＩＬ－６ｍＲＮＡの発現を、ｓｈＲＮＡ一時スクリーニングのカットオフ値である５０％以上抑制できたのは、僅か３個だけであった。ｓｉＲＮＡの一時的な影響のために、各標的タンパク質のノックダウン効率は、タンパク質の安定性によって変わり得ると推測しているが、ｓｈＲＮＡスクリーニングの偽陽性率はより高いかもしれない。従って、下に述べる異なるゲノムワイドスクリーニング間の結果を組み合わせることにより得られるオーバーラップした遺伝子のリストに注意を払う必要がある。

＜ＩＰＡ分析＞

上記でスクリーニングされたリストにおいて、特定の経路及び／又は分子の特徴の共通性を確認するために、これらの１，２８９個の遺伝子のデータと、ランダムに選んだ１，００個以上の遺伝子（表１５中“ａｎｄｏｍｌｙ　ｓｅｌｅｃｔｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｅｔ（１，０９７）参照）のデータを比較した。インジェヌイシステムティーパスウェイアナリシス（ＩＰＡ）による分析は、前記１，２８９個の遺伝子のリスト中には、免疫応答のような経路と関連する遺伝子及び未分類の遺伝子だけが有意に多く、一方、当該リストの中には複数の生物学的プロセスに関連する既知遺伝子が存在したがさほど多くはなかった（表１２及び１５）。従って、ＩＬ－６アンプの活性化は、複数の生物学的プロセスによって影響を受けて、且つ多くの遺伝子によって制御されているようである。

実施例２：　ＩＬ－６アンプ活性化のポジティブレギュレーターである候補遺伝子とヒト疾患及び障害との関係

１，２８９個の候補遺伝子の内、１，１７７個の遺伝子はヒトホモログを有している（表１２のカラム“ｍｏｕｓｅ　ａｌｏｎｅ”のブランク参照）。次に、ＧＡＤ（Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｄａｔａｂａｓｅ）及び２つのゲノムワイド関連分析（ＳＷＳ）論文（Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，Ｎａｔｕｒｅ，４４７，６６１－６７８．２００７；及びＪｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ，ＢＭＣ　Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，１０，６．２００９）を用いて、疾患との関連を検討した。８つの自己免疫疾患、３つのメタボリック症候群、６つの神経変性疾患、４つの精神病、及び１２の他の炎症疾患を含む合計３３の疾患及び障害を選んだところ、１４０個の遺伝子において、合計３３４個のポジティブな関連性を示すことが確認された（表１１及び１６）。

次いで、機能的ｓｈＲＮＡスクリーニングの結果、及びランダムに選んだ１０，０００個以上の遺伝子のコントロール群（表１６の“Ｍｏｕｓｅ　ｓｈＲＮＡ　ｃｏｎｔｒｏｌ”の列参照）を用いて、統計的比較分析を行った。１遺伝子当たり期待される疾患との関連性の数は表１６の“Ｅｘｐｅｃｔｅｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ”のカラムに示す。前記遺伝子リストの中では、５つの疾患カテゴリーの内４つ（精神病以外の全て）で関連性が強く認められた（表１６参照）。より具体的には、６つの神経変性疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、セリアック病、ループス、膵炎、及び甲状腺炎／グレーブス病）、３つのメタボリック症候群（心血管疾患／アテローム性動脈硬化症／全身性硬化、高血圧症／血圧、２型糖尿病／インスリン非依存型糖尿病）、４つの神経変性病（アルツハイマー病／海馬萎縮、ニューロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びプリオン病）、他の９つの炎症性疾患（アトピー／皮膚炎／アレルギー、肺疾患／喘息／嚢胞性線維症、肝炎、炎症性腸疾患／大腸炎、白斑、歯膜炎、ポリープ症、卒中、及びネフロパシー／糸球体腎炎）については有意な関連性が認められた。これらの結果から、ＩＬ－６アンプの活性化とポジティブに関連する候補遺伝子は、多くのヒト疾患や病態の進展に重要な役割を果たしていることが強く示唆された。

実施例３：　ＩＬ－６アンプ活性化後に誘導される候補遺伝子とヒト疾患及び障害との関係

ＩＬ－６アンプの標的遺伝子は様々なヒト疾患や病態にも関連しているとの仮説を立てた。そこで、マイクロアレイ分析によって、ＩＬ－６及びＩＬ－１７の刺激の有無が、１型コラーゲン陽性線維芽細胞におけるこれらの遺伝子に与える影響を検討した。マイクロアレイ分析は、以下の方法で行った。先ず、１型コラーゲン陽性線維芽細胞を、１００ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ－６、１００ｎｇ／ｍｌのヒト可溶性ＩＬ－６受容体、及び５０ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ－１７の存在下で３時間又は１２時間培養した後に、細胞から全ＲＮＡを分離してビオチン化ｃＲＮＡを調製した。次いで、これをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ　ＧｅｎｅＣｈｉｐｓ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社）にハイブリダイズさせた。生データはプローブレベルを標準化するためにＭＡＳ５アルゴリズムを用いて処理した。マウスマイクロアレイ分析を２回行った結果について表１７に示す。表１７中、２~６番目のカラムは１回目のマイクロアレイ分析の結果であり、７~１１番目のカラム１回目のマイクロアレイ分析の結果である。

また、マイクロアレイ分析を２回実施した後に５７６個の標的遺伝子を選び（表１８）、刺激後１２時間の発現量の増加に基づいてランク付けした（表１８の３番目のカラムのランク０~２）。具体的には、マウス遺伝子の場合には、３時間の培養において＞１．５倍の発現量を示すものをカットオフし、ヒト遺伝子の場合には３時間の培養において＞１．２５倍の発現量を示すものをカットオフした。このカットオフを満足する遺伝子をランク付けした。無刺激と刺激１２時間後のマイクロアレイ解析の結果から、次の基準に従ってランク０~２を算出した。ランク０：無刺激と比較して刺激１２時間後に３倍以上になった遺伝子、ランク１：無刺激と比較して刺激１２時間後に１．５倍~３倍になった遺伝子、ランク２：無刺激と比較して刺激１２時間後に１．５倍以下であった遺伝子とした。これらの値は、表１７の左から６番目と１１番目のカラムをもとにした。その後、（３－１回目のマイクロアレイのランク）＋（３－２回目のマイクロアレイのランク）の計算で、素点を導いた。素点が５~６を総合ランク０、素点が４を総合ランク１、素点が２~３を総合ランク２として表１８の左から３番目のカラムに示した。表１８における分子情報のカテゴリーの上に示す数値は、マウスシステム（２行目）又はヒトシステム（４行目）において、１，０００個以上のコントロール遺伝子に対して候補遺伝子の増大された発現量のＰ値を示す。これら５７６個の標的遺伝子の内、５４２個はヒトホモログを有していた（表１８の４番目のカラムのブランク参照）。また、表１８に示すように、５４２個のマウス標的遺伝子と８８５個のヒト標的遺伝子の間で、８７個がオーバーラップしていた（１番目のカラム；Ｍ＋Ｈ）。また、１，０００個以上のランダムに選択したコントロール遺伝子を用いてＩＰＡによる分析を行った（表１８の４行目）。ＩＰＡによる分析によって、免疫応答、アポトーシス等の幾つかの経路、及び細胞外空間や受容体結合等の分子特性に関連する遺伝子が多く存在することがマウスマイクロアレイリストにおいて認められた（表１５及び１８）。

また、ＧＡＤによって、５４２個の遺伝子の内７０個について、各種疾患及び障害と正の関連性を示すものが同定された（表１６及び１９）。次いで、これらの結果とランダムに選択した１０，０００以上のコントロール遺伝子（表１６の“Ｍｏｕｓｅ　ＤＮＡ　ａｒｒａｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ”の行参照）を用いて統計的比較分析を行った。その結果、ｓｈＲＮＡスクリーニングで認められた４つの疾患カテゴリーは、マイクロアレイ遺伝子リストでも有意な関連性が認められた（表１６）。更に、６つの自己免疫疾患（１型糖尿病／ＩＤＤＭ、クローン病、関節リウマチ、ループス、膵炎、及び甲状腺炎／グレーブス病）、３つのメタボリック症候群（心血管疾患／アテローム性動脈硬化症／全身性硬化、高血圧症／血圧、２型糖尿病／ＮＩＤＤＭ）、２つの神経変性病（アルツハイマー病／海馬萎縮、及びパーキンソン病）、及び他の７つの炎症性疾患（肺疾患／喘息／嚢胞性線維症、肝炎、炎症性腸疾患／大腸炎、敗血症、乾癬／強皮症、卒中、及びネフロパシー／糸球体腎炎）については有意な関連性が認められた（表１６）。

ＩＬ－６及びＩＬ－１７刺激後にヒトＩ型コラーゲン陽性細胞株のＩＬ－６産生能が相乗的に高められた結果を図９に示す。図９は、胸膜細胞（ＲＡ（０５０１２７）、ＲＡ（０５１１０６）、ＲＡ（０４１２１６）、及びＣＣＤ４２ＳＫ）を、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含まないＲＰＭＩ１６４０培地中で、５０ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ－６（ｈＩＬ－６、東レ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ社）と５０ｎｇ／ｍｌのヒト可溶性ＩＬ－６受容体（ｓＩＬ－６Ｒ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ社）、及び／又は５０ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ－１７Ａ（ｍＩＬ－１７Ａ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍ社）の存在下で３時間培養した後、細胞を回収し、リアルタイムＰＣＲによってＩＬ－６発現量を測定した結果である。

ＩＬ－６及びＩＬ－１７刺激の有無でヒトＩ型コラーゲン陽性滑膜線維芽細胞株における標的遺伝子を直接的に評価するために、前記と同様の方法で、ヒトマイクロアレイ分析を行った。ヒトマイクロアレイ分析を２回行った結果について表２０に示す。表２０中、２~６番目のカラムは１回目のマイクロアレイ分析の結果であり、７~１１番目のカラム１回目のマイクロアレイ分析の結果である。２回のマイクロアレイ分析を行った後に８８５個の標的候補遺伝子を選び（表２０）、刺激１２時間後に増加した発現量に基づいて各遺伝子のランク付けを行った（０~２でランク付け、表１８の３番目のカラム）。ランダムに選択した１０，０００以上のコントロール遺伝子と比較したインジェヌイシステムティーパスウェイアナリシス（ＩＰＡ）による分析では、ヒトマイクロアレイリストには、免疫応答、アポトーシス等の経路、及び細胞外空間、受容体結合、核等の未分類の分子特徴に関連する遺伝子が有意に多く存在していた（表１５及び１８）。ＧＡＤによって、８８５個の遺伝子の内９４個について、各種疾患及び障害とポジティブな関連性を示すものが同定された（表１６及び１９）。次いで、これらの結果とランダムに選択した１，０００以上のコントロール遺伝子（表２の“Ｍｏｕｓｅ　ＤＮＡ　ａｒｒａｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ”の行参照）を用いて統計的比較分析を行った。その結果、再度、ｓｈＲＮＡスクリーニングで認められた４つの疾患カテゴリーは、マイクロアレイ遺伝子リストでも有意な関連性が認められた（表１６）。更に、８つの自己免疫疾患（１型糖尿病／ＩＤＤＭ、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、セリアック病、ループス、膵炎、及び甲状腺炎／グレーブス病）、２つのメタボリック症候群（心血管疾患／アテローム性動脈硬化症／全身性硬化、２型糖尿病／ＮＩＤＤＭ）、１つの神経変性病（アルツハイマー病／海馬萎縮）、及び１０つの炎症性疾患（アトピー／皮膚炎／アレルギー、肺疾患／喘息／嚢胞性線維症、肝炎、炎症性腸疾患／大腸炎、敗血症、白斑、乾癬／強皮症、卒中、ネフロパシー／糸球体腎炎、及びＧＶＨＤ／移植合併症）については有意な関連性が認められた（表１６及び１９）。以上の通り、ヒトマイクロアレイ実験によって、ＩＬ－６アンプが、多くのヒト疾患及び障害に関与していることが確認された。

更に、マイクロアレイ分析において、５４２個のマウス標的遺伝子と８８５個のヒト標的遺伝子の間で８７個がオーバーラップしており、ヒト疾患に関連している７０個のマウス標的遺伝子とヒト疾患に関連している９４個のヒト標的遺伝子の間で１６個がオーバーラップしていた。８７個の遺伝子について、ランダムに選択した１０，０００以上のコントロール遺伝子と比較して、インジェヌイシステムティーパスウェイアナリシス（ＩＰＡ）による分析を行ったところ、経路、免疫応答、シグナル伝達、アポトーシス、及び細胞外空間、細胞膜、及び受容体結合等の分子特徴に関連する遺伝子が、有意に多く存在していた（表１５及び１８）。ＧＡＤによって、８７個の遺伝子の内、１６個について、各種疾患及び障害とポジティブな関連性を示すものが同定された（表１６及び１９）。次いで、これらの結果とランダムに選択した１０，０００以上のコントロール遺伝子（表１６の“Ｍｏｕｓｅ　ＤＮＡ　ａｒｒａｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ”の行参照）を用いて統計的比較分析を行った。その結果、再度、ｓｈＲＮＡスクリーニングで認められた４つの疾患カテゴリーは、マイクロアレイ遺伝子リストでも有意な関連性が認められた（表１６及び１９）。更に、８つの自己免疫疾患（１型糖尿病／ＩＤＤＭ、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、セリアック病、ループス、膵炎、及び甲状腺炎／グレーブス病）、３メタボリック症候群（心血管疾患／アテローム性動脈硬化症／全身性硬化、高血圧症／血圧、２型糖尿病／ＮＩＤＤＭ）、２つの神経変性病（アルツハイマー病／海馬萎縮、パーキンソン病）、８つの炎症性疾患（肺疾患／喘息／嚢胞性線維症、肝炎、炎症性腸疾患／大腸炎、敗血症、乾癬／強皮症、卒中、ネフロパシー／糸球体腎炎、及びＧＶＨＤ／移植合併症）については有意な関連性が認められた（表１６及び１９）。これらのオーバーラップが認められた遺伝子については、ＩＬ－６アンプ活性化を介して、疾患及び障害の発症や悪化に重要な役割を果たしていることが強く示唆された。

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]
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