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KNOCK-IN MOUSE

Foreign code F150008196
Posted date Mar 24, 2015
Country WIPO
International application number 2014JP053555
International publication number WO 2014126225
Date of international filing Feb 14, 2014
Date of international publication Aug 21, 2014
Priority data
  • P2013-026838 (Feb 14, 2013) JP
Title KNOCK-IN MOUSE
Abstract The present invention addresses the problem of providing a knock-in mouse that develops Osaka-mutation-mediated Alzheimer's disease through gene expression in normal physiological ranges. The problem is solved by a knock-in mouse as described below. A knock-in mouse into which a mutant amyloid precursor protein (mutant APP) gene described in (a) or (b), below, has been introduced, said mouse being homozygous for the mutant APP gene. (a) A mutant APP gene that codes a mutant murine amyloid-β protein and comprises the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1. (b) A mutant APP gene that codes a polypeptide which induces the onset of Alzheimer's disease when expressed in mice, said gene comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1, in which one or more amino acids other than the 5th glutamine residue from the N terminal, the 10th phenylalanine residue from the N terminal and the 13th arginine residue from the N terminal has/have been substituted, deleted, inserted or added.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Conventional, Alzheimer's disease, amyloid β protein and accumulated fibrosis, by forming the senile plaques has been considered to develop. Amyloid β is, one or 770 695 amino acid residues of the amyloid precursor protein (APP) by beta-secretase is cut out a part of the amino acid residues about 40 generated by the high aggregation properties of the peptide. However, in recent years, senile plaque formation is not the cause of Alzheimer's disease, amyloid β protein oligomer Alzheimer's true etiological hypothesis and has attracted attention (for example see non-patent document 1 and the like).
The inventors of the present invention, oligomers of amyloid β protein facilitating the formation of a type found Alzheimer's disease patient having a mutation, this mutation was named Osaka (for example see non-patent document 2). 42 Or 40 amino acid residues Osaka mutations amyloid β protein can be residues of glutamic acid residues are deleted on the basis of the 22 mutations, amyloid β protein of this mutation is also less likely to fibrosis, oligomer formation is believed to be promoted.
The main cause of dementia is Alzheimer's disease patients increase, in recent years, a great social concern and, at an early stage of the treatment methods of the therapeutic drugs are desired to establish. Treat a specific disease drugs or therapeutic method for this examination, analysis using animal models of the disease is carried out in general. The present inventor et al., Osaka APP gene having a mutation introduced into the human mutant form, has a mutation in the amyloid β protein Osaka human transgenic mice that overexpress the was produced. However, the results obtained are transgenic mice, expression of the introduced gene has been introduced or extraneous artifact caused by the possibility cannot be denied. Further, human-type APP gene has been introduced for murine, human type of amyloid β protein is expressed in mice and, cannot be accurately heterologous interaction between negative pathology may not be reflected in the.
The problem of such heterologous interaction, a mutant amyloid β in mice the type which produces a protein to create a model Alzheimer's disease can be avoided by. However, conventional, mouse-type amyloid β protein is a human type is generally behaves differently and has been considered. Amyloid β protein is, in the humanized mouse-type variations in amino acid residues 3, due to differences in the amino acid residues of the amyloid β protein and hardly causes the accumulation of the results of the experiment is reported (for example see non-patent document 3). In addition, a method of treatment or a therapeutic agent against a normally a human body in order to study the transgenic animal is utilized, the introduction of human genes and understood and should have, a mutant amyloid β mouse-type mice deliberately introduced a gene encoding a protein to create a model can be Alzheimer's disease has not been investigated. Therefore, a protein derived from human gene does not have a mouse-type genetic information, or mouse-type Alzheimer's disease model mouse abnormal protein alone has not been reported in the present circumstances.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 下記(a)又は(b)に示される変異アミロイド前駆体タンパク質(変異APP)遺伝子がノックインされており、且つ、当該変異APP遺伝子をホモで有するノックインマウス:
(a)配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるマウス型変異アミロイドβタンパク質をコードする変異APP遺伝子、又は
(b)配列番号1で示されるアミノ酸配列において、N末端から数えて第5番目のグリシン残基、第10番目のフェニルアラニン残基、及び第13番目のアルギニン残基以外の領域の1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入又は付加されたアミノ酸配列からなり、マウス体内で発現することによりアルツハイマー病を誘発するポリペプチドをコードする変異APP遺伝子。

[請求項2]
 アルツハイマー病の予防及び/又は治療薬のスクリーニング方法であって、
請求項1に記載のノックインマウス又はその生体の一部に被検物質を適用する工程、及び前記ノックインマウス又はその生体の一部におけるアルツハイマー病の症状の改善の有無を調べ、アルツハイマー病の症状を改善した被検物質を選択する工程、を含むスクリーニング方法。

[請求項3]
 アルツハイマー病の症状が、アミロイドβタンパク質の蓄積、アミロイドβオリゴマーの形成、タウタンパク質のリン酸化、シナプス消失、グリア細胞の活性化、神経脱落及び学習記憶障害からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項2に記載のスクリーニング方法。

[請求項4]
 アルツハイマー病の予防及び/又は治療薬の薬効評価方法であって、
請求項1に記載のノックインマウス又はその生体の一部に被検物質を適用する工程、及び前記ノックインマウス又はその生体の一部におけるアルツハイマー病の症状の改善効果を調べる工程、を含む薬効評価方法。

[請求項5]
 アルツハイマー病の症状が、アミロイドβタンパク質の蓄積、アミロイドβオリゴマーの形成、タウタンパク質のリン酸化、シナプス消失、グリア細胞の活性化、神経脱落及び学習記憶障害からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項4に記載の薬効評価方法。

[請求項6]
 下記(a)又は(b)に示される変異アミロイド前駆体タンパク質(変異APP)遺伝子の、アルツハイマー病のモデル動物の製造のための使用:
(a)配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるマウス型変異アミロイドβタンパク質をコードする変異APP遺伝子、又は
(b)配列番号1で示されるアミノ酸配列において、N末端から数えて第5番目のグリシン残基、第10番目のフェニルアラニン残基、及び第13番目のアルギニン残基以外の領域の1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入又は付加されたアミノ酸配列からなり、マウス体内で発現することによりアルツハイマー病を誘発するポリペプチドをコードする変異APP遺伝子。

[請求項7]
 アルツハイマー病の症状が、アミロイドβタンパク質の蓄積、アミロイドβオリゴマーの形成、タウタンパク質のリン酸化、シナプス消失、グリア細胞の活性化、神経脱落及び学習記憶障害からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項6に記載の使用。

[請求項8]
 請求項1に記載のノックインマウス又はその生体の一部の、アルツハイマー病の予防及び/又は治療薬のスクリーニングのための使用。

[請求項9]
 アルツハイマー病の症状が、アミロイドβタンパク質の蓄積、アミロイドβオリゴマーの形成、タウタンパク質のリン酸化、シナプス消失、グリア細胞の活性化、神経脱落及び学習記憶障害からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項8に記載の使用。

[請求項10]
 請求項1に記載のノックインマウス又はその生体の一部の、アルツハイマー病の予防及び/又は治療薬の薬効評価のための使用。

[請求項11]
 アルツハイマー病の症状が、アミロイドβタンパク質の蓄積、アミロイドβオリゴマーの形成、タウタンパク質のリン酸化、シナプス消失、グリア細胞の活性化、神経脱落及び学習記憶障害からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項10に記載の使用。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • OSAKA CITY UNIVERSITY
  • Inventor
  • MORI, Hiroshi
  • TOYAMA, Takami
  • UMEDA, Tomohiro
  • MORITA, Takashi
  • YOSHIDA, Kayo
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN TD TG

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