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MEDICINAL COMPOSITION FOR TREATING NECROPTOSIS-RELATED DISEASE AND METHOD FOR SCREENING ACTIVE INGREDIENT THEREOF

Foreign code F150008212
Posted date Mar 25, 2015
Country WIPO
International application number 2014JP053263
International publication number WO 2014126127
Date of international filing Feb 13, 2014
Date of international publication Aug 21, 2014
Priority data
  • P2013-025522 (Feb 13, 2013) JP
Title MEDICINAL COMPOSITION FOR TREATING NECROPTOSIS-RELATED DISEASE AND METHOD FOR SCREENING ACTIVE INGREDIENT THEREOF
Abstract One purpose of the present invention is to analyze the onset mechanism of severe enanthema, skin erythema, body surface erosion, blister and excoriation and provide a medicinal composition for fundamentally treating these symptoms. Another purpose thereof is to provide a method for screening an active ingredient of the aforesaid medicinal composition. In order to achieve these purposes, the present invention provides: a medicinal composition for preventing or treating a formyl peptide receptor 1-induced necroptosis-related disease, said composition comprising, as an active ingredient, a substance capable of inhibiting necroptosis that is induced by the binding of formyl peptide receptor 1 to annexin A1; and a method for screening a substance capable of inhibiting necroptosis that is induced by the binding of formyl peptide receptor 1 to annexin A1.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Is the drug eruption, rash and reaction refers to the drug, the drug eruption is all drugs that can cause. A risk to life such as eruption by severe eruption to severe eruption is referred to, in its most severe Stevens, Johnson syndrome (Stevens-Johnson Syndrome; hereinafter, sometimes referred to as SJS) and toxic epidermal necrosis disease (Toxic epidermal necrolysis; hereinafter, sometimes referred to as TEN) is, necrosis of epidermal cells of the extra-high and a wide range of, poor disease prognosis. In SJS, lips, ophthalmic mucous membrane, such as severe mucocutaneous vulvar rash in the transition of the mucosa and skin erythema seen, body sores, blisters, body surface area is 10% or less abrasion. SJS is, due to the drug and may be of such virus other than said to, many of which are caused by the drug. The transition from the SJS TEN is included in the sub-type, their symptoms are similar to the SJS SJS and more severe as a whole, body surface area of greater than or equal to 10% sores, blisters, abrasion is seen. In addition, also on the skin and mucous membranes as well as the appearance of symptoms, which may be a blindness, and the case-fatality rate 20-25% TEN (non-patent document 1) are.
Cause agents include SJS and TEN, cefdinir cephems of the antibiotic, anti-epileptic drug (for example, zonisamide, carbamazepine, and phenobarbital), or non-steroidal anti-inflammatory drugs and, in addition to these 1100 causes drug is said to be more than two.
SJS and TEN for treatment of, such as heat generation or rash when early symptoms was observed, the administration of pharmaceutical agents cause estimated it is most important to immediately stop the best treatment method is called. However, initial symptoms of SJS and TEN, rash eruption symptoms appear only similar to the normal, the case is not diagnosed with SJS and TEN, discontinuation of the drug is delayed, the symptoms can become severe. Then, after the stop of the cause of the administration of pharmaceutical agents is a method for the treatment, the systemic administration of the corticosteroid agent, plasma exchange therapy, administration of the immunoglobulin, and is a topical antibiotic preparation to the skin surface, topical corticosteroid formulation is used. However, and these symptomatic treatment methods, and treatment of the underlying TEN SJS is not.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 ホルミルペプチド受容体1及びアネキシンA1の結合により誘導されるネクロプトーシスを抑制する物質を有効成分として含む、ホルミルペプチド受容体1誘導性ネクロプトーシス関連疾患の予防用又は治療用医薬組成物。

[請求項2]
 前記抑制物質が、アネキシンA1阻害物質、ホルミルペプチド受容体1阻害物質、RIP(Receptor-interacting protein)1阻害物質、RIP(Receptor-interacting protein)3阻害物質、及びそれらの2つ以上の混合物からなる群から選択される物質である、請求項1に記載の医薬組成物。

[請求項3]
 前記ネクロプトーシス関連疾患が、スティーブンス・ジョンソン症候群(Stevens-Johnson Syndrome)又は中毒性表皮壊死症である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。

[請求項4]
 前記抑制物質が、アネキシンA1阻害物質である場合には抗アネキシンA1抗体であり、ホルミルペプチド受容体1阻害物質である場合にはホルミルペプチド受容体1抗体であり、抗RIP1阻害物質である場合にはネクロスタチン1であり、そしてRIP3阻害物質である場合にはsiRNAである、請求項2又は3に記載の医薬組成物。

[請求項5]
 ホルミルペプチド受容体1と結合し、ネクロプトーシスを誘導する物質を有効成分として含む、ネクロプトーシス誘導剤。

[請求項6]
 前記誘導物質が、fMLPである、請求項5に記載のネクロプトーシス誘導剤。

[請求項7]
 ホルミルペプチド受容体1又はその改変体とホルミルペプチド受容体1のリガンド又はアゴニストとを試験物質の存在下で接触させる工程と、前記受容体又はその改変体と前記リガンド又はアゴニストとの結合に対する前記試験物質の阻害活性を検出する工程若しくはホルミルペプチド受容体1及びアネキシンA1の結合により誘導されるネクロプトーシスに対する前記試験物質の誘導阻害活性を検出する工程、とを含む、ホルミルペプチド受容体1及びアネキシンA1の結合により誘導されるネクロプトーシスを抑制する物質のスクリーニング方法。

[請求項8]
 前記ホルミルペプチド受容体1又はその改変体が、細胞に発現したものである、請求項7に記載のスクリーニング方法。

[請求項9]
(1)ホルミルペプチド受容体1又はその改変体と、試験物質とを接触させる工程、及び
(2)ホルミルペプチド受容体1又はその改変体によって誘導されるネクロプトーシスを検出する工程、
を含むホルミルペプチド受容体1誘導性ネクロプトーシスの誘導物質のスクリーニング方法。

[請求項10]
 前記ホルミルペプチド受容体1又はその改変体が、細胞に発現したものである、請求項9に記載のスクリーニング方法。

[請求項11]
 前記ホルミルペプチド受容体1改変体が、
(1)配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質の部分ペプチドであって、アネキシンA1と結合することによりネクロプトーシスを誘導するポリペプチド、(2)配列番号2で表されるアミノ酸配列において、1~10個のアミノ酸が欠失、置換、及び/又は挿入されたアミノ酸配列を含むポリペプチド若しくはその部分ペプチドであって、アネキシンA1と結合することによりネクロプトーシスを誘導するポリペプチド、(3)配列番号2で表されるアミノ酸配列との相同性が80%以上であるアミノ酸配列からなるペプチド若しくはその部分ペプチドであって、アネキシンA1と結合することによりネクロプトーシスを誘導するポリペプチド、又は(4)前記(1)~(3)のいずれか1つのポリペプチドを含む融合ポリペプチドであって、アネキシンA1と結合することによりネクロプトーシスを誘導する融合ポリペプチド、
である、請求項7~10のいずれか一項に記載のスクリーニング方法。

[請求項12]
 前記細胞が、
(1)配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質、又はその部分ペプチドであって、アネキシンA1と結合することによりネクロプトーシスを誘導するポリペプチド、(2)配列番号2で表されるアミノ酸配列において、1~10個のアミノ酸が欠失、置換、及び/又は挿入されたアミノ酸配列を含むポリペプチド若しくはその部分ペプチドであって、アネキシンA1と結合することによりネクロプトーシスを誘導するポリペプチド、(3)配列番号2で表されるアミノ酸配列との相同性が80%以上であるアミノ酸配列からなるペプチド若しくはその部分ペプチドであって、アネキシンA1と結合することによりネクロプトーシスを誘導するポリペプチド、(4)前記(1)~(3)のいずれか1つのポリペプチドを含む融合ポリペプチドであって、アネキシンA1と結合することによりネクロプトーシスを誘導する融合ポリペプチド、
のいずれかをコードするポリヌクレオチド、を含む請求項8又は10に記載のスクリーニング方法。

[請求項13]
 前記ホルミルペプチド受容体1のリガンド若しくはアゴニストが、fMLP若しくはその誘導体、又はアネキシンA1若しくはその変異体であって、前記アネキシンA1変異体が
(1)配列番号4で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質の部分ペプチドであって、ホルミルペプチド受容体1と結合することによりネクロプトーシスを誘導するポリペプチド、(2)配列番号4で表されるアミノ酸配列において、1~10個のアミノ酸が欠失、置換、及び/又は挿入されたアミノ酸配列を含むポリペプチド若しくはその部分ペプチドであって、ホルミルペプチド受容体1と結合することによりネクロプトーシスを誘導するポリペプチド、(3)配列番号4で表されるアミノ酸配列との相同性が80%以上であるアミノ酸配列からなるペプチド若しくはその部分ペプチドであって、ホルミルペプチド受容体1と結合することによりネクロプトーシスを誘導するポリペプチド、又は(4)前記(1)~(3)のいずれか1つのポリペプチドを含む融合ポリペプチドであって、ホルミルペプチド受容体1と結合することによりネクロプトーシスを誘導する融合ポリペプチドである、請求項7又は8に記載のスクリーニング方法。

[請求項14]
 ホルミルペプチド受容体1及びアネキシンA1の結合により誘導されるネクロプトーシスを抑制する物質の、ホルミルペプチド受容体1誘導性ネクロプトーシス関連疾患の予防用又は治療用医薬の製造への使用。

[請求項15]
 前記抑制物質が、アネキシンA1阻害物質、ホルミルペプチド受容体1阻害物質、RIP(Receptor-interacting protein)1阻害物質、RIP(Receptor-interacting protein)3阻害物質、及びそれらの2つ以上の混合物からなる群から選択される物質である、請求項14に記載の使用。

[請求項16]
 前記ネクロプトーシス関連疾患が、スティーブンス・ジョンソン症候群(Stevens-Johnson Syndrome)又は中毒性表皮壊死症である、請求項14又は15に記載の使用。

[請求項17]
 前記抑制物質が、アネキシンA1阻害物質である場合には抗アネキシンA1抗体であり、ホルミルペプチド受容体1阻害物質である場合にはホルミルペプチド受容体1抗体であり、抗RIP1阻害物質である場合にはネクロスタチン1であり、そしてRIP3阻害物質である場合にはsiRNAである、請求項14又は15に記載の使用。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION HOKKAIDO UNIVERSITY
  • Inventor
  • ABE Riichiro
  • SAITO Nao
  • SHIMIZU Hiroshi
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN TD TG
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