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METHOD FOR PRODUCING [18F]F- OR FLUORESCENT DYE-LABELED PEGYLATED BIOACTIVE SUBSTANCE, AND ANALYSIS OF IN VIVO KINETICS THEREOF

Foreign code F150008229
Posted date Mar 26, 2015
Country WIPO
International application number 2014JP059034
International publication number WO 2014157584
Date of international filing Mar 27, 2014
Date of international publication Oct 2, 2014
Priority data
  • P2013-070277 (Mar 28, 2013) JP
Title METHOD FOR PRODUCING [18F]F- OR FLUORESCENT DYE-LABELED PEGYLATED BIOACTIVE SUBSTANCE, AND ANALYSIS OF IN VIVO KINETICS THEREOF
Abstract Provided is a novel technical means whereby temporal and spatial in vivo kinetics of a drug can be noninvasively and highly sensitively quantified in real time. An [18F]F-labeled or fluorescent dye-labeled pegylated bioactive substance represented by formula (I-a) or (I-b). In these formulae: Ra1 represents a divalent C1 to C6 hydrocarbon group; Rb1 to Rb10 represent a hydrogen atom, etc.; Rc1 represents a hydrogen atom, etc.; X represents a divalent C1 to C12 hydrocarbon group or -Rd1(OCH2CH2)mRd2- [wherein Rd1 represents a divalent C1 to C12 hydrocarbon group, etc., Rd2 represents a divalent C1 to C6 hydrocarbon group, etc., and m represents an integer being within the range of 1-40 kDa calculated in terms of molecular weight]; Y represents a monovalent group containing a bioactive substance; Z represents a monovalent group containing a fluorescent dye; and n represents an integer being within the range of 1-40 kDa calculated in terms of molecular weight.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
次式(I-a):
[化1]
(式中、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、Rb1~Rb10はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子、Rc1は水素原子またはフッ素原子を示し、Xは2価のC1~C12炭化水素基または-Rd1(OCH2CH2)mRd2-(Rd1はアミド基または(OCH2CH2)mの酸素原子と共に構成されてもよいカルバミン酸エステル基を有していてもよい2価のC1~C12炭化水素基、Rd2はアミド基を有していてもよい2価のC1~C6炭化水素基、mは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)、Yは生物活性物質を含む1価の基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。Ra1は-N3-の3つの窒素原子のうち両端のいずれか一方の窒素原子に結合している。)で表わされる、[18F]Fで標識されたPEG化生物活性物質。
[請求項2]
請求項1に記載のPEG化生物活性物質を製造する方法であって、次式(II-a):
[化2]
(式中、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)で表わされる[18F]フルオロPEG化合物と、次式(III):
[化3]
(式中、Rb1~Rb10はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子、Rc1は水素原子またはフッ素原子を示し、Xは2価のC1~C12炭化水素基または-Rd1(OCH2CH2)mRd2-(Rd1はC1~C12炭化水素基または2価のC1~C12アミド基またはカルバミン酸エステル基含有炭化水素基、Rd2は2価のC1~C6炭化水素基、mは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)、Yは生物活性物質を含む1価の基を示す。)で表わされる環状アセチレン化合物とを、生理的条件下(水溶液中、室温、かつ銅触媒の不存在下)に反応させ、前記式(I-a)で表わされるPEG化生物活性物質を合成することを特徴とする、[18F]Fで標識されたPEG化生物活性物質の製造方法。
[請求項3]
次式(I-b):
[化4]
(式中、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、Rb1~Rb10はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子、Rc1は水素原子またはフッ素原子を示し、Xは2価のC1~C12炭化水素基または-Rd1(OCH2CH2)mRd2-(Rd1はアミド基または(OCH2CH2)mの酸素原子と共に構成されてもよいカルバミン酸エステル基を有していてもよい2価のC1~C12炭化水素基、Rd2はアミド基を有していてもよい2価のC1~C6炭化水素基、mは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)、Yは生物活性物質を含む1価の基、Zは蛍光色素を含む1価の基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。Ra1は-N3-の3つの窒素原子のうち両端のいずれか一方の窒素原子に結合している。)で表わされる、蛍光標識されたPEG化生物活性物質。
[請求項4]
請求項3に記載のPEG化生物活性物質を製造する方法であって、次式(II-b):
[化5]
(式中、Zは蛍光色素を含む1価の基、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)で表わされる蛍光色素含有PEG化合物と、次式(III):
[化6]
(式中、Rb1~Rb10はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子、Rc1は水素原子またはフッ素原子を示し、Xは2価のC1~C12炭化水素基または-Rd1(OCH2CH2)mRd2-(Rd1はアミド基または(OCH2CH2)mの酸素原子と共に構成されてもよいカルバミン酸エステル基を有していてもよい2価のC1~C12炭化水素基、Rd2はアミド基を有していてもよい2価のC1~C6炭化水素基、mは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)、Yは生物活性物質を含む1価の基を示す。)で表わされる環状アセチレン化合物とを、生理的条件下(水溶液中、室温、かつ銅触媒の不存在下)に反応させ、前記式(I-b)で表わされるPEG化生物活性物質を合成することを特徴とする、蛍光標識されたPEG化生物活性物質の製造方法。
[請求項5]
次式(II-a’):
[化7]
(式中、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)で表されるデオキシフルオロPEG化合物。
[請求項6]
式(II-a’)のFが、18Fである請求項5に記載のデオキシフルオロPEG化合物。
[請求項7]
次式(II-b):
[化8]
(式中、Zは蛍光色素を含む1価の基、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)で表される蛍光色素含有PEG化合物。
[請求項8]
次式(II-c):
[化9]
(式中、Rh1はハロゲン原子で置換されていてもよい1価のC1~C12炭化水素基、またはヘテロ原子もしくはハロゲン原子を含んでいてもよいC1~C4有機基で置換されていてもよいフェニル基、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)で表されるスルホニル化PEG化合物。
[請求項9]
請求項8に記載のスルホニル化PEG化合物の製造方法であって、次式(II-c-1):
[化10]
(式中、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)で表わされる化合物と、ジアゾ転送試薬のスルホニルアジド化合物とを溶媒中で反応させて次式(II-c-2):
[化11]
(式中、Ra1およびnは前記と同義である。)を合成し、次いで得られた式(II-c-2)で表わされる化合物と、スルホニル化試薬とを溶媒中で反応させて前記式(II-c)で表わされるスルホニル化PEG化合物を合成することを特徴とするスルホニル化PEG化合物の製造方法。
[請求項10]
請求項6に記載のデオキシフルオロPEG化合物の製造方法であって、次式(II-c):
[化12]
(式中、Rh1はハロゲン原子で置換されていてもよい1価のC1~C12炭化水素基、またはヘテロ原子もしくはハロゲン原子を含んでいてもよいC1~C4有機基で置換されていてもよいフェニル基、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)で表されるスルホニル化PEG化合物と、[18F]標識フッ素化試薬とを溶媒中で反応させて、[18F]で標識された前記式(II-a’)で表わされるデオキシフルオロPEG化合物を合成することを特徴とするデオキシフルオロPEG化合物の製造方法。
[請求項11]
請求項7に記載の蛍光色素含有PEG化合物の製造方法であって、次式(II-b-1):
[化13]
(式中、Ra1は2価のC1~C6炭化水素基、nは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)で表される化合物と、この式(II-b-1)で表される化合物のアミノ基と反応する官能基を有する蛍光色素とを反応させて、前記式(II-b)で表される蛍光色素含有PEG化合物を合成することを特徴とする蛍光色素含有PEG化合物の製造方法。
[請求項12]
次式(III):
[化14]
(式中、Rb1~Rb10はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子、Rc1は水素原子またはフッ素原子を示し、Xは2価のC1~C12炭化水素基または-Rd1(OCH2CH2)mRd2-(Rd1はアミド基または(OCH2CH2)mの酸素原子と共に構成されてもよいカルバミン酸エステル基を有していてもよい2価のC1~C12炭化水素基、Rd2はアミド基を有していてもよい2価のC1~C6炭化水素基、mは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)、Yは生物活性物質を含む1価の基を示す。)で表わされる環状アセチレン化合物。
[請求項13]
次式(III-1):
[化15]
(式中、Rb1~Rb10はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子、Rc1、Rc2はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子を示し、Xは2価のC1~C12炭化水素基または-Rd1(OCH2CH2)mRd2-(Rd1はアミド基または(OCH2CH2)mの酸素原子と共に構成されてもよいカルバミン酸エステル基を有していてもよい2価のC1~C12炭化水素基、Rd2はアミド基を有していてもよい2価のC1~C6炭化水素基、mは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)を示す。)で表わされる環状アセチレン化合物。
[請求項14]
請求項13に記載の環状アセチレン化合物の製造方法であって、次式(III-1-1):
[化16]
(式中、Rb1~Rb10はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子、Re1は2価のC1~C5炭化水素基を示す。)で表わされる環状アセチレン化合物と、次式(III-1-2):
[化17]
(式中、Rc1、Rc2はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子、Rc3はC1~C8炭化水素基または-Rd3(OCH2CH2)mRd4-(Rd3は2価のC1~C8炭化水素基またはOCH2CH2、Rd4はアミド基を有していてもよい2価のC1~C6炭化水素基、mは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)、ORc4は前記(III-1)で表される蛍光色素含有PEG化合物のアミノ基との反応により脱離する脱離基を示す。)で表わされるマレイミド化合物とを反応させて、前記式(III-1)で表される蛍光色素含有PEG化合物を合成することを特徴とする環状アセチレン化合物の製造方法。
[請求項15]
請求項12に記載の環状アセチレン化合物の製造方法であって、次式(III-1):
[化18]
(式中、Rb1~Rb10はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子、Rc1、Rc2はそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子を示し、Xは2価のC1~C12炭化水素基または-Rd1(OCH2CH2)mRd2-(Rd1はアミド基または(OCH2CH2)mの酸素原子と共に構成されてもよいカルバミン酸エステル基を有していてもよい2価のC1~C12炭化水素基、Rd2はアミド基を有していてもよい2価のC1~C6炭化水素基、mは分子量換算で1kDa~40kDaの範囲内の整数を示す。)を示す。)で表わされる環状アセチレン化合物と、この式(III-1)で表される環状アセチレン化合物のマレイミド基と反応する官能基を有する生物活性物質とを反応させて、前記式(III)で表される環状アセチレン化合物を合成することを特徴とする環状アセチレン化合物の製造方法。
[請求項16]
請求項1に記載の[18F]Fで標識されたPEG化生物活性物質の体内動態をポジトロン断層法(PET)によってリアルタイムに非侵襲的かつ定量的に解析する方法。
[請求項17]
請求項3に記載の蛍光標識されたPEG化生物活性物質の体内動態を蛍光検出法によってリアルタイムに非侵襲的かつ定量的に解析する方法。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • UNIVERSITY OF SHIZUOKA
  • Inventor
  • AKAI SHUJI
  • OKU NAOTO
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN TD TG

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