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THERAPEUTIC AGENT FOR SCLERODERMA

Foreign code F150008233
Posted date Mar 26, 2015
Country WIPO
International application number 2014JP057936
International publication number WO 2014142356
Date of international filing Mar 14, 2014
Date of international publication Sep 18, 2014
Priority data
  • P2013-054090 (Mar 15, 2013) JP
Title THERAPEUTIC AGENT FOR SCLERODERMA
Abstract The purpose of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for scleroderma, and specifically relates to a therapeutic agent for scleroderma, containing as an active ingredient a conjugate in which cytotoxin or a cytotoxic agent and an antibody that binds to folate receptor β (FRβ) are conjugated.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Scleroderma is, one of collagen, fibrosis and the various portions of the body and the skin lesion is developing a chronic disease of unknown origin. As the pathology of scleroderma, activation of fibroblasts (such as collagen accumulation of the extracellular matrix), and vascular disorders and immune disorders (autoantibodies). As one of the pathogenesis of scleroderma, early infiltration of macrophages by the secretion from macrophages infiltrated the increase TGF-β has attracted attention. At an early stage of fibrosis in the activated macrophage is a cell infiltration of the first, TGF-β, CTGF, secreting factors such as PDGF scleroderma fibrosis is presumed to play an important role in the course of which the (non-patent document 1 and 2). In the current state of treatment of scleroderma, early patient for adrenal cortex steroid drug is generally used, also for the immunosuppressant in the pulmonary condition generally used. In addition, methods of treatment of interleukin 2 during the study, an inhibition of cytokines such as TGF-β are directed. For example, anti-TGF-β antibody treatment showed significant therapeutic effect have been reported (non-patent document 3). However, in the related art, the progression of scleroderma is completely curative treatment which has not been established. On the other hand, the inventors of the present invention, the folate receptor β (FR β) inflammation of the synovium of rheumatoid arthritis at the time of tissue macrophages is highly expressed in macrophages, fibroblasts that removal of the positive macrophages FR β activation of the reported that inhibit angiogenesis (non-patent document 4 and 5). In addition, the inventors of the present invention, anti-FR β antibody heavy chain variable region (VH) and P. aeruginosa toxin (PE) are linked with a fusion protein, anti-FR β antibody light chain variable region (VL) of recombinant immunotoxins composed of anti-FR β as an active ingredient interstitial (patent document 1) discloses a therapeutic agent. However, non-patent document 4 and 5 as well as any of the patent document 1, the anti-recombinant immunotoxins FR β can be used to treat scleroderma is not disclosed.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 葉酸受容体β(FRβ)に結合する抗体と細胞毒素又は細胞毒性剤とをコンジュゲートした複合体を有効成分として含有する強皮症治療剤。

[請求項2]
 前記複合体は、リコンビナントイムノトキシンである、請求項1記載の強皮症治療剤。

[請求項3]
 前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるH鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
 (a)配列番号3に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
 (b)配列番号3に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (c)配列番号3に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (d)配列番号3に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

[請求項4]
 前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるL鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
 (a)配列番号4に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
 (b)配列番号4に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (c)配列番号4に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (d)配列番号4に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

[請求項5]
 前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるH鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
 (a)配列番号5に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
 (b)配列番号5に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (c)配列番号5に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (d)配列番号5に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

[請求項6]
 前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるL鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
 (a)配列番号6に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
 (b)配列番号6に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (c)配列番号6に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (d)配列番号6に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

[請求項7]
 前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるH鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
 (a)配列番号7に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
 (b)配列番号7に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (c)配列番号7に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (d)配列番号7に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

[請求項8]
 前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるL鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
 (a)配列番号8に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
 (b)配列番号8に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (c)配列番号8に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (d)配列番号8に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

[請求項9]
 前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるH鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
 (a)配列番号9に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
 (b)配列番号9に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (c)配列番号9に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (d)配列番号9に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

[請求項10]
 前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるL鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
 (a)配列番号10に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
 (b)配列番号10に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (c)配列番号10に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
 (d)配列番号10に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

[請求項11]
 前記細胞毒素は、緑膿菌外毒素(Pseudomonas aeruginosa exotoxin)、リシンA鎖(ricin A chain)、脱糖鎖リシンA鎖(deglycosylated ricin A chain)、リボゾーム不活性化タンパク質(a ribosome inactivating protein)、アルファサルシン(alpha-sarcin)、ゲロニン(gelonin)、アスペルギリン(aspergillin)、リストリクトシン(restrictocin)、リボヌクレアーゼ(ribonuclease)、エポドフィロトキシン(epidophyllotoxin)及びジフテリアトキシン(diphtheria toxin)から成る群より選択されるものである、請求項1~10のいずれか1項記載の強皮症治療剤。

[請求項12]
 前記複合体は、配列番号11に示すポリペプチドから成るH鎖と、配列番号12に示すポリペプチドから成るL鎖との一本鎖又は二本鎖抗体である、請求項1記載の強皮症治療剤。

[請求項13]
 前記複合体は、配列番号13に示すポリペプチドから成るH鎖と、配列番号14に示すポリペプチドから成るL鎖との一本鎖又は二本鎖抗体である、請求項1記載の強皮症治療剤。

[請求項14]
 標識に結合した、請求項1~13のいずれか1項に規定される葉酸受容体β(FRβ)に結合する抗体又は該抗体と細胞毒素若しくは細胞毒性剤とをコンジュゲートした複合体を含む強皮症診断剤。

[請求項15]
 請求項1~13のいずれか1項に規定される葉酸受容体β(FRβ)に結合する抗体又は該抗体と細胞毒素若しくは細胞毒性剤とをコンジュゲートした複合体、又は請求項14記載の強皮症診断剤を含む強皮症診断キット。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KAGOSHIMA UNIVERSITY
  • Inventor
  • MATSUYAMA, Takami
  • LI, Hua
  • NAGAI, Taku
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN TD TG
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