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CELL-DEATH INHIBITOR, AND PRODUCTION METHOD THEREFOR

外国特許コード F150008245
掲載日 2015年3月27日
出願国 世界知的所有権機関（ＷＩＰＯ）
国際出願番号 2014JP055533
国際公開番号 WO 2014136808
国際出願日 平成26年3月5日(2014.3.5)
国際公開日 平成26年9月12日(2014.9.12)
優先権データ
  • 特願2013-043562 (2013.3.5) JP
  • 特願2013-043563 (2013.3.5) JP
発明の名称 （英語） CELL-DEATH INHIBITOR, AND PRODUCTION METHOD THEREFOR
発明の概要（英語） Provided is a cell-death inhibitor including, as an active ingredient thereof, a compound represented by formula (1), and/or a compound represented by formula (2). The cell-death inhibitor exhibits high cell-death inhibition activity.
  • 出願人（英語）
  • ※2012年7月以前掲載分については米国以外のすべての指定国
  • OKAYAMA UNIVERSITY
  • 発明者（英語）
  • SATOH AYANO
  • NISHINA YUTA
国際特許分類(IPC)
指定国 National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN TD TG

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発明の名称 細胞死抑制剤及びその製造方法
発明の概要 下記式（１）で表される化合物、又は下記式（２）で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤。当該細胞死抑制剤は、高い細胞死抑制活性を有する。
特許請求の範囲 [請求項1]
下記式（１）
[化1]
［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物、又は
下記式（２）
[化2]
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１
０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ4及びｎは、式（１）と同じである。］
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤。
[請求項2]
フルオロカルボン酸無水物と、下記式（３）
[化3]
［式中、Ｒ２及びｎは、式（１）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより、式（１）で表される化合物を得る請求項１に記載の細胞死抑制剤の製造方法。
[請求項3]
フルオロカルボン酸無水物と、下記式（４）
[化4]
［式中、Ｒ１及びＲ３は、式（２）と同じである。Ｒ２及びｎは、式（１）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより、式（２）で表される化合物を得る請求項１に記載の細胞死抑制剤の製造方法。
明細書
明　細　書 発明の名称 : 細胞死抑制剤及びその製造方法

技術分野

[0001]

本発明は、含フッ素複素芳香族化合物を有効成分とする細胞死抑制剤及びその製造方法に関する。

背景技術

[0002]

細胞死抑制剤は、脳梗塞や急性肝機能障害等の細胞死が急速に起こる病気の症状緩和薬として期待されている。これまでに、いくつかの細胞死抑制剤が報告されており、細胞死の抑制機構は複数存在することが知られている。

[0003]

細胞死抑制剤の一つとして、活性酸素等を補足するラジカルスカベンジャーとして機能する化合物からなるものが知られている。ラジカルスカベンジャーが活性酸素等を補足することにより、活性酸素等によって引き起こされる細胞死が抑制される。ラジカルスカベンジャーとして機能するエダラボン（ｅｄａｒａｖｏｎｅ）は、脳保護剤として、脳梗塞の治療に用いられている。しかしながら、エラダボンの副作用により、重篤な急性腎不全が起こるおそれがあることが報告されている（非特許文献１）。また、薬物(アセトアミノフェン)性急性肝機能障害の治療に、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）が投与される。ＮＡＣが、ラジカルスカベンジャーとして機能したり、グルタチオンの生合成を補助したりすることにより症状が緩和されると考えられている。ＮＡＣは、重篤な副作用が少なく、経口投与が可能である。しかしながら、ＮＡＣは効果の持続時間が短いうえに、初期段階でＮＡＣを投与しなければ効果が得られないという問題があった（非特許文献２）。

[0004]

一方、非特許文献３には、含フッ素インドール誘導体からなるカスパーゼ阻害剤が記載されている。当該含フッ素インドール誘導体がカスパーゼを阻害することにより、カスパーゼが関与する細胞死が抑制される可能性があると記載されている。しかしながら、非特許文献３には、前記含フッ素インドール誘導体がラジカルスカベンジャーとして機能するかどうかについて記載されていない。また、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。特許文献１には、インドリルピロール誘導体からなる細胞死抑制剤が記載されている。しかしながら、当該細胞死抑制剤は、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。非特許文献４には、ビスインドールマレイミドによる細胞死の抑制について記載されている。しかしながら、当該化合物は、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。

先行技術文献 特許文献

[0005]

特許文献1 : ＷＯ２００１／０７４８０７号公報

非特許文献

[0006]

非特許文献1 : Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００９年、ｖｏｌ．１３、ｐ．１１８－１２２

非特許文献2 : Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１年、ｖｏｌ．５７、ｐ．９－１３

非特許文献3 : Ｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１２年、２：２７

非特許文献4 : Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、ｖｏｌ．１５、ｐ．３１０９－３１１３

発明の概要 発明が解決しようとする課題

[0007]

本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、高い活性を有する細胞死抑制剤及びその製造方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0008]

上記課題は、下記式（１）

[0009]

[化1]

[0010]

［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］

で表される化合物、又は下記式（２）

[0011]

[化2]

[0012]

［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ4及びｎは、上記式（１）と同じである。］

で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤を提供することによって解決される。

[0013]

上記課題は、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（３）

[0014]

[化3]

[0015]

［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（１）と同じである。］

で表される化合物を反応させることにより、下記式（１）

[0016]

[化4]

[0017]

［式中、Ｒ２、Ｒ４及びｎは、上記式（１）と同じである。］

で表される化合物を得る細胞死抑制剤の製造方法を提供することによっても解決される。

[0018]

上記課題は、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（４）

[0019]

[化5]

［式中、Ｒ１及びＲ３は、上記式（２）と同じである。Ｒ２及びｎは、上記式（１）と同じである。］

で表される化合物を反応させることにより、下記式（２）

[0020]

[化6]

[0021]

［式中、Ｒ１及びＲ３は、上記式（２）と同じである。Ｒ２、Ｒ４及びｎは、上記式（１）と同じである。］

で表される化合物を得る細胞死抑制剤の製造方法を提供することによっても解決される。

発明の効果

[0022]

本発明の細胞死抑制剤は高い細胞死抑制活性を有する。したがって、使用量が少ない場合でも、細胞死が抑制される。また、本発明の製造法によれば、本発明の細胞死抑制剤を低コストで製造できる。

図面の簡単な説明

[0023]

[図1]

実施例１～４及び比較例１における、化合物の安全性を示した図である。

[図2]

実施例１～４及び比較例１における化合物の細胞死抑制活性を示した図である。

[図3]

参考例１、２、８及び２５並びに比較例１における、化合物の安全性を示した図である。

[図4]

参考例１、２、８及び２５、並びに比較例１における化合物の細胞死抑制活性を示した図である。

発明を実施するための形態

[0024]

本発明の細胞死抑制剤は、下記式（１）

[0025]

[化7]

[0026]

［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］

で表される化合物、又は下記式（２）

[0027]

[化8]

[0028]

［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ4及びｎは、上記式（１）と同じである。］

で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有するものである。

[0029]

上記式（１）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数であり、０又は１が好適である。上記式（１）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

[0030]

Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。

[0031]

Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。

[0032]

Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。

[0033]

上記式（１）において、Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。このようなフルオロアルキル基を有することにより、上記式（１）で表される化合物は優れた細胞死抑制活性を有する。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ－Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（１）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、上記式（１）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。また、フルオロアルキル基を有することにより、上記式（１）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、上記式（１）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。

[0034]

Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。

[0035]

上記式（２）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。

[0036]

Ｒ１における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。

[0037]

Ｒ１におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。

[0038]

上記式（２）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数であり、０又は１が好適である。上記式（２）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

[0039]

Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。

[0040]

Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。

[0041]

Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。

[0042]

上記式（２）において、Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ３が水素原子であることが好適である。

[0043]

上記式（２）において、Ｒ4は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。このようなフルオロアルキル基を有することにより、上記式（２）で表される化合物は優れた細胞死抑制活性を有する。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ－Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（２）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、上記式（２）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。また、また、フルオロアルキル基を有することにより、上記式（２）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、上記式（２）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。

[0044]

Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。

[0045]

上記式（１）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（３）

[0046]

[化9]

[0047]

［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（１）と同じである。］

で表される化合物を反応させることにより、上記式（１）で表される化合物を得る方法が好適である。

[0048]

上記式（３）で表される化合物は、一般的な手法により、ベンゾオキサゾールに対して、Ｒ２を導入することにより得ることができる。

[0049]

前記フルオロカルボン酸無水物として、下記式（５）

[0050]

[化10]

[0051]

［式中、Ｒ４は上記式（１）と同じである。］

が用いられる。使用される溶媒として、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。

[0052]

上記式（３）及び（５）において、Ｒ２、Ｒ４及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（１）についての記載と同様である。

[0053]

上記式（２）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（４）

[0054]

[化11]

［式中、Ｒ１及びＲ３は、上記式（２）と同じである。Ｒ２及びｎは、上記式（１）と同じである。］

で表される化合物を反応させることにより、上記式（２）で表される化合物を得る方法が好適である。

[0055]

上記式（４）で表される化合物は、一般的な手法により、インドールに対して、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３を導入することにより得ることができる。

[0056]

前記フルオロカルボン酸無水物として、上記式（１）で表される化合物の製造方法において用いられるフルオロカルボン酸無水物として上述したものが用いられる。使用される溶媒として、上記式（１）で表される化合物の製造方法において用いられる溶媒として上述したものが用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。

[0057]

上記式（４）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（２）についての記載と同様である。

[0058]

本発明の細胞死抑制剤は、上記式（１）で表される化合物又は上記式（２）で表される化合物の少なくとも一方と、薬理学的に許容される担体とを含有する製剤であってもよい。当該製剤としては、錠剤、フィルム剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、外用剤、坐剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。

[0059]

下記式（６）

[0060]

[化12]

[0061]

［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。］

で表される化合物、又は下記式（７）

[0062]

[化13]

[0063]

［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（６）と同じである。Ｒ５は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ６は、炭素数１～４のフルオロアルキル基、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。］

で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有するものも細胞死抑制剤として有用である。以下、当該細胞死抑制剤について説明する。

[0064]

上記式（６）で表される化合物は、メチン基に対して、２つのインドリル基とＲ４で示されるアルキル基が結合したものである。このような構造を有することにより、当該化合物は、高い細胞死抑制活性を有すると考えられる。

[0065]

上記式（６）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。上記式（６）中の２つのＲ１は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

[0066]

Ｒ１における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基又はアリール基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。

[0067]

Ｒ１におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。

[0068]

上記式（６）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数であり、０又は１が好適である。インドリル基の５位にＲ２が結合していることが好適である。上記式（６）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。上記式（６）中の２つのｎは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

[0069]

Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。

[0070]

Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。

[0071]

Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。

[0072]

上記式（６）において、Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ３が水素原子であることが好適である。上記式（６）中の２つのＲ３は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

[0073]

上記式（６）において、Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基を示す。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。

[0074]

Ｒ４がフルオロアルキル基であることが好適である。これにより、細胞死抑制活性がより高くなる。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ－Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（６）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、細胞死抑制活性がより高くなる理由の１つであると考えられる。また、Ｒ４がフルオロアルキル基であることにより、上記式（６）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより、当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、細胞死抑制活性がより高くなる理由の１つであると考えられる。Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。

[0075]

製造コストが低減する観点からは、上記式（６）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。

[0076]

上記式（７）で表される化合物は、ベンゾオキサゾリル基とＲ５で示されるフルオロアルキル基を有するものである。このような構造を有することにより、当該化合物は、優れた細胞死抑制効果を有すると考えられる。

[0077]

上記式（７）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数であり、０又は１が好適である。上記式（７）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

[0078]

Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。

[0079]

Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。

[0080]

Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。

[0081]

上記式（７）において、Ｒ５は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。このようなフルオロアルキル基を有することにより、上記式（７）で表される化合物は優れた細胞死抑制活性を有する。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ－Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（７）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、上記式（７）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。また、フルオロアルキル基を有することにより、上記式（７）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、上記式（７）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。

[0082]

Ｒ５がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ５における炭素数は、２以下が好適である。

[0083]

上記式（７）において、Ｒ６は、炭素数１～４のフルオロアルキル基、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。

[0084]

Ｒ６におけるフルオロアルキル基として、Ｒ５で示されるフルオロアルキル基として上述したものが用いられる。

[0085]

Ｒ６における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基又はアリール基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。

[0086]

Ｒ６におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。

[0087]

Ｒ６がフルオロアルキル基であることが好適である。Ｒ６がフルオロアルキル基であることにより、Ｒ５の説明として上述したフルオロアルキル基による効果がさらに高まり、細胞死抑制活性がさらに高くなる。Ｒ６がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ６における炭素数は、２以下が好適である。

[0088]

上記式（７）において、Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。

[0089]

上記式（６）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、好適な製造方法として、以下の２つが挙げられる。

[0090]

第１の製造方法は、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、下記式（８）

[0091]

[化14]

[0092]

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（６）と同じである。］

で表される化合物と、下記式（１０）

[0093]

[化15]

[0094]

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記式（６）と同じである。］

で表される化合物を反応させることにより上記式（６）で表される化合物を得る方法である。当該方法は、工程数が少ないうえに、上記式（８）で表される化合物及び上記式（１０）で表される化合物は安価である。したがって、上記式（６）で表される化合物の製造コストが低減する。

[0095]

上記式（１０）で表される化合物は、一般的な手法により、インドールに対して、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３を導入することにより得ることができる。

[0096]

上記式（８）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、カルボン酸無水物と、上記式（１０）で表される化合物を反応させることにより得ることが好適である。

[0097]

前記カルボン酸無水物として、下記式（１１）

[0098]

[化16]

[0099]

［式中、Ｒ４は上記式（６）と同じである。］

が用いられる。使用される溶媒として、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。

[0100]

上記式（８）、（１０）及び（１１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。

[0101]

第１の製造方法において用いられる周期律表の第３族に属する金属の塩は、触媒として機能する。当該塩を形成するアニオンとしては、トリフルオロメタンスルホン酸アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン等が挙げられる。当該塩を構成する金属としては、イッテルビウム、スカンジウム、エルビウム、ランタン、イットリウム、サマリウム、ユウロピウム、ジスプロシウム等が挙げられる。前記塩として、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（ＩＩＩ）が好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）がより好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）がさらに好適である。

[0102]

第１の製造方法において、周期律表の第３族に属する金属の塩の使用量は特に限定されないが、上記式（８）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．００１～０．５ｍｏｌが好適であり、０．０１～０．５ｍｏｌがより好適である。

[0103]

第１の製造方法において用いられる溶媒は特に限定されないが、トルエン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～２００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。

[0104]

第２の製造方法は、下記式（８）

[0105]

[化17]

[0106]

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（６）と同じである。］

で表される化合物に還元剤を作用させて、下記式（９）

[0107]

[化18]

[0108]

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（６）と同じである。］

で表される化合物を得た後に、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、上記式（９）で表される化合物と、下記式（１０）

[0109]

[化19]

[0110]

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記式（６）と同じである。］

で表される化合物を反応させることにより上記式（６）で表される化合物を得る方法である。当該方法もまた、安価な上記式（８）で表される化合物及び上記式（１０）で表される化合物を使用するため、製造コストが低減する。

[0111]

上記式（８）で表される化合物及び上記式（１０）で表される化合物は、上述した第１の製造方法において用いられるそれぞれの化合物の製造方法として記載した方法により得られる。

[0112]

上記式（８）、（９）及び（１０）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。

[0113]

前記還元剤は特に限定されないが、ＮａＢＨ４、ＮａＨ、Ｅｔ３ＳｉＨ、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ポリメチルヒドロシロキサン等のヒドロシラン類等が挙げられる。前記還元剤の使用量は特に限定されないが、上記式（８）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．０１～５ｍｏｌ使用することが好適である。上記式（８）で表される化合物に還元剤を作用させる際に用いられる溶媒は特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、－１０～１００℃が好適である。反応生成物は、そのまま次の工程に供してもよいし、精製した後に次の工程に供してもよい。精製は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などにより行うことができる。

[0114]

上記式（８）で表される化合物に還元剤を作用させて得られた上記式（９）で表される化合物と上記式（１０）で表される化合物を反応させる。この反応は、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下で行う。当該塩は触媒として機能する。当該塩を形成するアニオンとしては、トリフルオロメタンスルホン酸アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン等が挙げられる。当該塩を構成する金属としては、イッテルビウム、スカンジウム、エルビウム、ランタン、イットリウム、サマリウム、ユウロピウム、ジスプロシウム等が挙げられる。前記塩として、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（ＩＩＩ）が好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）がより好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）がさらに好適である。当該記塩の使用量は特に限定されないが、上記式（９）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．００１～０．５ｍｏｌが好適であり、０．００３～０．５ｍｏｌがより好適である。

[0115]

上記式（９）で表される化合物と上記式（１０）で表される化合物との反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、トルエン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、０～２００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。

[0116]

上記式（７）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、塩基の存在下、下記式（１２）

[0117]

[化20]

[0118]

［式中、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記式（７）と同じである。］

で表される化合物と、下記式（１３）

[0119]

[化21]

[0120]

［式中、Ｒ５は、上記式（７）と同じである。Ｒ８は、炭素数１～４のアルキル基を示す。］

で表される化合物を反応させることにより得ることが好適である。

[0121]

上記式（１２）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、カルボン酸無水物と、下記式（１４）

[0122]

[化22]

[0123]

［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（７）と同じである。］

で表される化合物を反応させること等により得ることができる。

[0124]

カルボン酸無水物と上記式（１４）で表される化合物との反応に使用される溶媒として、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。

[0125]

上記式（１３）において、Ｒ８は、炭素数１～４のアルキル基を示す。Ｒ８におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基が挙げられる。

[0126]

上記式（１２）～（１４）において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（７）についての記載と同様である。

[0127]

上記式（１２）で表される化合物と上記式（１３）で表される化合物との反応に使用される塩基は、特に限定されないが、フッ化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、フッ化セシウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。

[0128]

前記塩基の使用量は特に限定されないが、上記式（１３）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．０１～５ｍｏｌ使用することが好適である。使用される溶媒は特に限定されないが、トルエン、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０～２００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。

[0129]

本発明の細胞死抑制剤は、上記式（６）で表される化合物又は上記式（７）で表される化合物の少なくとも一方と、薬理学的に許容される担体とを含有する製剤であってもよい。当該製剤としては、錠剤、フィルム剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、外用剤、坐剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。

[0130]

以下、新規化合物について説明する。

[0131]

下記式（６）

[0132]

[化23]

[0133]

［式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］

で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。

[0134]

上記式（６）で表される化合物において、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。上記式（６）中の２つのＲ１は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

[0135]

Ｒ１における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基又はアリール基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。

[0136]

Ｒ１におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。

[0137]

上記式（６）において、Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。

[0138]

上記式（６）において、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。

[0139]

製造コストが低減する観点からは、上記式（６）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。

[0140]

下記式（６）

[0141]

[化24]

[0142]

［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、１～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。］

で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。

[0143]

上記式（６）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、１～４の整数であり、１が好適である。インドリル基の５位にＲ２が結合していることも好適である。上記式（６）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。上記式（６）中の２つのｎは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

[0144]

Ｒ２におけるハロゲン原子が臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。

[0145]

Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基であることが好適である。

[0146]

Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基であることが好適である。

[0147]

上記式（６）において、Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。

[0148]

上記式（６）において、Ｒ１及びＲ３は、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。

[0149]

製造コストが低減する観点からは、上記式（６）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。

[0150]

下記式（６）

[0151]

[化25]

[0152]

［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２～１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数２～４のフルオロアルキル基を示す。］

で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。

[0153]

上記式（６）において、Ｒ４は、炭素数２～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２であることが好適である。

[0154]

上記式（６）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。

[0155]

製造コストが低減する観点からは、上記式（６）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。

[0156]

下記式（７）

[0157]

[化26]

［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。ｎは、０～４の整数である。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。］

で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。

[0158]

前記式（７）において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１～４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ５及びＲ６がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ５及びＲ６における炭素数は、２以下が好適である。

[0159]

上記式（７）において、Ｒ２、Ｒ７及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（７）についての記載と同様である。

実施例

[0160]

以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。

[0161]

化合物の安全性の評価

ウェルプレートにヒト子宮頸癌細胞株（ＨｅＬａ）をおよそ４ｘ１０３個／１ウェル蒔き、１６時間培養した。培養液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した評価対象の化合物を加えた。このとき、培養液中の化合物の濃度が２０μｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整した。化合物を加えた後、３時間培養を行った。培養後の培養液の生細胞量をタカラバイオ株式会社製「Ｐｒｅｍｉｘ　ＷＳＴ－１」を用い、取り扱い説明書の記載に従って測定した。また、対照実験として、ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物の代わりにＤＭＳＯのみを加えたこと以外は、上述した方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量に対する当該化合物を加えてから培養した場合の生細胞量の比から安全性を評価した。

[0162]

細胞死抑制活性評価

ウェルプレートにヒト子宮頸癌細胞株（ＨｅＬａ）をおよそ４ｘ１０３個／１ウェル蒔き、１６時間培養した。培養液に、ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物を加えた。このとき、培養液中の化合物の濃度が２０μｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整した。さらに培養液に過酸化水素を加えた。このとき、培養液中の過酸化水素の濃度が１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整した。過酸化水素を加えた後、３時間培養を行った。上述した化合物の安全性の評価で採用した測定方法により培養後の培養液の生細胞量を測定した。得られた生細胞量及び後述する対照実験の結果から生細胞率を求めた。

[0163]

対照実験として、以下の２種類の実験を行った。

[0164]

ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物の代わりにＤＭＳＯのみを培養液に加えたこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。この条件で、過酸化水素が細胞死を誘導することが知られている。生細胞率を求めるに際して、このとき得られた値を生細胞率０％とした。

[0165]

ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物の代わりにＤＭＳＯのみを加えたことと、過酸化水素を加えなかったこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。生細胞率を求めるに際して、このとき得られた値を生細胞率１００％とした。

[0166]

実施例１

化合物ａの合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。

[0167]

[化27]

[0168]

アルゴン雰囲気下、ベンゾオキサゾール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにトリフルオロ酢酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ａを単離した。このときの収率は５８％であった。

[0169]

得られた化合物ａのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝１．９８、１Ｈ）、７．１３－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０１－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８７－６．９３（ｍ、１Ｈ）

[0170]

得られた化合物ａの安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。図１の縦軸は、評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量（対照）に対する当該化合物を加えてから培養した場合の生細胞量の比（％）を示す。得られた化合物ａの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。図２の縦軸は、後述するＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）の細胞死抑制活性評価から求められた生細胞率（比較例１）に対する化合物ａを加えた場合の生細胞率の比を示す。

[0171]

実施例２

化合物ｂ（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。

[0172]

[化28]

[0173]

アルゴン雰囲気下、インドール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにパーフルオロカルボン酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｂを単離した。このときの収率は９０％であった。

[0174]

得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１－８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．０８－８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．４０（ｍ、２Ｈ）

[0175]

得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。得られた化合物ｂの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。

[0176]

実施例３～７

表１に示される原料を用いたこと以外は、実施例２と同様にして化合物ｂを合成した。このときの収率を表１に示す。

[0177]

得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

（実施例３：　Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１－８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．９５－７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．４１（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）

[0178]

（実施例４：　Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２－８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．９９－８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．４０（ｍ、２Ｈ）

[0179]

（実施例５：　Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１－８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３１－７．３３（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）

[0180]

（実施例６：　Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５８－８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０５－８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．３７（ｍ、５Ｈ）

[0181]

（実施例７：　Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２－８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．１１－８．１４（ｍ、１Ｈ)、７．４６－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．３９（ｍ、２Ｈ）

[0182]

実施例３及び４において得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。実施例３及び４において得られた化合物ｂの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。

[0183]

[表1]

[0184]

比較例１

培養液中のＮＡＣの濃度が１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整したこと以外は上述した安全性の評価方法と同様にしてＮＡＣの安全性を評価した。その結果を図１に示す。培養液中のＮＡＣの濃度が１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整したこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして、ＮＡＣの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２及び４に示す。図２及び４において、このとき得られた生細胞率を１とした。

[0185]

図１に示されるとおり、本発明の細胞死抑制剤（実施例１～４）は、ＮＡＣと比較して、使用量（１／５０）が遥かに少なかったにも関わらず、同等以上の細胞死抑制活性を示した。

[0186]

参考例１

化合物ｂ（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。

[0187]

[化29]

[0188]

アルゴン雰囲気下、インドール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにパーフルオロカルボン酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ａを単離した。このときの収率を表２に示す。

[0189]

アルゴン雰囲気下、得られた化合物ａ（１ｍｍｏｌ）とインドール（１ｍｍｏｌ）の混合物と、トルエン（２ｍｌ）とを２口フラスコに加えた。さらにトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、１３５℃で８時間撹拌した。反応混合物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｂを単離した。このときの収率を表２に示す。

[0190]

得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２２－７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．１２－５．２３（ｔ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）

１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１１．４３、１１２．８４、１１３．４７、１１９．２３、１２１．８６、１２２．６４、１２３．５８、１２５．０９、１２５．５０、１３４．８３、１３６．２１

[0191]

得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。図３の縦軸は、評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量（対照）に対する当該化合物を加えてから培養した場合の生細胞量の比（％）を示す。得られた化合物ｂの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。図４の縦軸は、後述するＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）の細胞死抑制活性評価から求められた生細胞率（比較例１）に対する化合物ｂを加えた場合の生細胞率の比を示す。

[0192]

参考例２

参考例１に記載された化学反応式に示される原料を用いたこと以外は、参考例１と同様にして化合物ｂ（参考例２：Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）を合成した。化合物ａ及びｂの収率を表２に示す。

[0193]

得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

（参考例２：　Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．０８－７．１２（ｍ、４Ｈ）、５．２４－５．３３（ｑ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）

１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３２．３６、３８．１１、３８．５０、３８．９０、３９．３０（ｑ、Ｊ＝４０．０Ｈｚ）、１０８．７３、１０９．０６、１１８．８２、１１９．０７、１２１．５４、１２５．０４、１２７．０１、１２７．８５、１２８．７５、１３６．５１

[0194]

得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。得られた各化合物の細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。

[0195]

[表2]

[0196]

参考例３～７、２６

下記化学反応式に示される原料を用いたこと及び触媒として表３に示されるものを使用したこと以外は、参考例１と同様にして化合物ｂを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物ｂの収率を表３に示す。

[0197]

[化30]

[0198]

得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４２－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．３５－５．４４（ｍ、６Ｈ）

１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３９．１３、３９．５９、３９．９９、４０．３９（ｑ、Ｊ＝３９．９Ｈｚ）、１１１．７９、１１９．６８、１２０．４７、１２２．９３、１２４．１７、１２７．４０、１３６．５８

[0199]

[表3]

[0200]

参考例８

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００９年、Ｖｏｌ．８６（５）、ｐ．４８８－４９０に記載された方法により、下式で示されるビス（インドール）アルカンを合成した。

[0201]

[化31]

[0202]

得られた化合物の安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。得られた化合物の細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。

[0203]

参考例９

化合物ｂ（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。

[0204]

[化32]

[0205]

参考例１と同様にして、化合物ａを得た。アルゴン雰囲気下、得られた化合物ａ（１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を反応器に加えた後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、化合物ｃを得た。このときの収率を表４に示す。

[0206]

アルゴン雰囲気下、化合物ｃ（１ｍｍｏｌ）、インドール（１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１ｍＬ）を反応器に加えた後、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｂを単離した。このときの収率を表４に示す。

[0207]

参考例１０

参考例９に記載された化学反応式に示される原料を用いたこと以外は、参考例９と同様にして化合物ｂ（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）を合成した。化合物ｃ及びｂの収率を表４に示す。

[0208]

[表4]

[0209]

参考例１１～１５

原料及び反応時間を下記化学反応式に示されるとおりに変更したこと、触媒として表５に示されるものを使用したこと以外は、参考例９と同様にして化合物ｂを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物ｂの収率を表５に示す。

[0210]

[化33]

[0211]

[表5]

[0212]

参考例１６～２４

反応時間、並びに触媒の種類及び添加量を下記化学反応式に示されるとおりに変更したこと、原料を表６に示されるものを使用したこと以外は、参考例９と同様にして化合物ｂを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物ｂの収率を表６に示す。

[0213]

[化34]

[0214]

[表6]

[0215]

参考例１８で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．３１－７．３５（ｍ、２Ｈ）７．２１－７．２６（ｍ、４Ｈ）、５．１６－５．２５（ｍ、１Ｈ）

１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３９．２１、３９．６０、３９．６１、４０．０２（ｑ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１１０．１５、１１３．４０、１１３．８６、１２２．１４、１２５．４１、１２５．９５、１２８．８２、１３５．２５

[0216]

参考例１９で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５－８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．０１－７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．３７－５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９３－４．０１（ｍ、３Ｈ）

１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．２９、３８．６７、３８．７０、３９．１０（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、）、５５．５６、１００．７９、１１１．０４、１１１．７６、１１１．９７、１１８．７０、１１９．５３、１２２．００、１２３．２７、１２４．２７、１２６．４０、１２６．９０、１３０．８５、１３５.６５、１５３．７８

[0217]

参考例２０で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２－７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．２９（ｍ、３Ｈ）７．０１－７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．１６－５．２５（ｍ、１Ｈ）

１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．７０、３９．１０、３９．５０、３９．８９（ｑ、Ｊ＝３９．９Ｈｚ）、１１１.５２、１１２．９２、１１３．３５、１１９．１２、１２０．０９、１２１．６７、１２２．５９、１２３．６３、１２５．１６、１２５．３６、１２６．６５、１２８．５２、１３４．７２、１３６．１０

[0218]

参考例２１で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｂｒ、１Ｈ）、７．５９－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２０－７．３２（ｍ、５Ｈ)、７．０５－７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．２９－７．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．６８（ｍ、４Ｈ）

１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３２．８１、３８．６２、３９．０１、３９．４１、３９．８１（ｑ、Ｊ＝３９．８Ｈｚ）、１０９．５６、１１１．３７、１１９．１５、１１９．２５、１１９．５３、１１９．９５、１２１．９８、１２２．４１、１２３．６２、１２５．４１、１２６．８７、１２７．４３、１２８．４５、１３６．０６、１３６．９６

[0219]

参考例２２で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．２３－７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１３－７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄｄ、 Ｊ＝３４．８Ｈｚ、１Ｈ）

１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１１．８３，１１９．３７、１１９．３９，１２２．８８，１２４．４１，１２４．４３，１２７．４２，１２６．３８

[0220]

参考例２３で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．１０－５．２２（ｔ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）

１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１１．４３、１１２．８４、１１３．４７、１１９．２３、１２１．８６、１２２．６４、１２３．５８、１２５．０９、１２５．５０、１３４．８３、１３６．２１

[0221]

参考例２４で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４－７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２０－７．３０（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｑ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）

[0222]

参考例２５

化合物ｅの合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。

[0223]

[化35]

[0224]

アルゴン雰囲気下、ベンゾオキサゾール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにトリフルオロ酢酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｄを単離した。このときの収率は５８％であった。

[0225]

アルゴン雰囲気下、ＫＦ（０．２ｍｍｏｌ）、得られた化合物ｄ（０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）をねじ蓋式試験管に加えた。さらに、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した後、塩酸を加えて後処理した。反応液中の有機物を酢酸エチルで抽出し、エバポレーターで濃縮後，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で化合物ｅを単離した。このときの収率は８７％であった。

[0226]

得られた化合物ｅのデータを以下に示す。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６－７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６７－７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．５６（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）

[0227]

得られた化合物ｅの安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。得られた化合物ｅの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。

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