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PROMOTER OF DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELL INTO MYOCARDIUM, WHICH COMPRISES EGF RECEPTOR INHIBITOR

Foreign code F150008447
File No. 3796
Posted date Oct 21, 2015
Country WIPO
International application number 2014JP052673
International publication number WO 2014136519
Date of international filing Feb 5, 2014
Date of international publication Sep 12, 2014
Priority data
  • P2013-046591 (Mar 8, 2013) JP
Title PROMOTER OF DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELL INTO MYOCARDIUM, WHICH COMPRISES EGF RECEPTOR INHIBITOR
Abstract The present invention provides a promoter of the differentiation of a pluripotent stem cell into a myocardium, which comprises an EGF receptor inhibitor. The present invention also provides: a kit for promoting the differentiation into a myocardium, which comprises an EGF receptor inhibitor; and a method for inducing the differentiation of a pluripotent stem cell into a myocardium, which comprises culturing the pluripotent stem cell in a culture medium containing an EGF receptor inhibitor.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
EGF受容体阻害剤を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤。
[請求項2]
EGF受容体阻害剤が、AG1478、ゲフィチニブ、アファチニブ、ARRY334543、AST1306、AZD8931、BIBU1361、BIBX1382、BPDQ、BPIQ-I、BPIQ-II、カネルチニブ、CL-387,785、CUDC101、ダコミチニブ、バンデタニブ、EGFR Inhibitor III(CAS 733009-42-2)、EGFR/ErbB-2 Inhibitor(CAS 179248-61-4)、エルロチニブ、GW583340、GW2974、HDS029、ラパチニブ、WHI-P154、OSI-420、PD153035、PD168393、PD174265、ペリチニブ、Compound 56、XL657、PP3、AG-490、AG555、チロホスチンB42、チロホスチンB44、AG556、AG494、AG825、RG-13022、DAPH、EGFR Inhibitor(CAS 879127-07-8)、エルブスタチンアナログ(CAS 63177-57-1)、JNJ28871063、チロホスチン47、ラベンダスチンA、ラベンダスチンC、ラベンダスチンCメチルエステル、LFM-A12、TAK165、TAK285、チロホスチン51、チロホスチンAG183、チロホスチンAG528、チロホスチンAG99、チロホスチンRG14620、WZ3146、WZ4002、WZ8040、ブテイン、およびチロホスチンAG112から選択される、請求項1記載の心筋分化促進剤。
[請求項3]
EGF受容体阻害剤が、AG1478、ゲフィチニブ、およびPP3から選択される、請求項2記載の心筋分化促進剤。
[請求項4]
1以上のWntシグナル阻害剤と併用される、請求項1~3のいずれかに記載の心筋分化促進剤。
[請求項5]
Wntシグナル阻害剤が以下の式(I)の化合物またはその塩である、請求項4記載の心筋分化促進剤:
式(I):
[化1]
[式中、
R1-R5は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基である)である、ここでR1-R5のうち隣接する2つが一緒になって-O-CH2-O-または-O-(CH22-O-を形成していてもよい、
R6-R9は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;基-C(O)Aで置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい);非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR12R13(R12及びR13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基である)である、ここでR6-R9のうち隣接する2つが一緒になって-O-CH2-O-または-O-(CH22-O-を形成していてもよい、
R10-R11は、各々独立して、水素原子;又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
Xは、-CR14(R14は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である);酸素原子;硫黄原子;セレン原子;又は基-NR15(R15は、水素原子、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アシル基である)である、および
nは、0から6の整数である]。
[請求項6]
式(I)の化合物またはその塩において、
R1、R4、R5、R6、R8、R9、R10及びR11が水素原子である、
R2及びR3が、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
R7が、ハロゲン原子である
Xが、硫黄原子である、および
nが、0から4の整数である、請求項5記載の心筋分化促進剤。
[請求項7]
式(I)の化合物またはその塩において、
R2が、メトキシ基である、および
R3が、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、請求項6記載の心筋分化促進剤。
[請求項8]
Wntシグナル阻害剤が以下からなる群から選択される化合物またはその塩である、請求項4記載の心筋分化促進剤:
KY02111
[化2]
KY01041
[化3]
T61164
[化4]
KY02114
[化5]
KY01045
[化6]
KY01040
[化7]
KY02109
[化8]
KY01042
[化9]
KY01043
[化10]
KY01046
[化11]
PB2852
[化12]
N11474
[化13]
PB2572
[化14]
PB2570
[化15]
KY02104
[化16]
SO087
[化17]
SO102
[化18]
SO096
[化19]
SO094
[化20]
SO3031(KY01-I)
[化21]
SO2031(KY02-I)
[化22]
SO3042(KY03-I)
[化23]
SO2077
[化24]

[請求項9]
Wntシグナル阻害剤がIWP2、XAV939、およびIWR1からなる群から選択される、請求項4に記載の心筋分化促進剤。
[請求項10]
1以上のWntシグナル活性化剤と併用される、請求項1~9のいずれかに記載の心筋分化促進剤。
[請求項11]
Wntシグナル活性化剤がBIOおよびCHIR99021からなる群から選択される、請求項10記載の心筋分化促進剤。
[請求項12]
EGF受容体阻害剤を含む、心筋分化促進用キット。
[請求項13]
EGF受容体阻害剤を含む培地中で多能性幹細胞を培養することを含む、インビトロにおける多能性幹細胞の心筋分化誘導方法。
[請求項14]
Wntシグナル活性化剤を含む培地中で多能性幹細胞を培養すること、および/またはWntシグナル阻害剤を含む培地中で多能性幹細胞を培養することをさらに含む、請求項13記載の方法。
[請求項15]
以下の工程を含む、請求項13記載の方法:
(1)多能性幹細胞をWntシグナル活性化剤を含む培地中で培養する工程、および;
(2)工程(1)の後、前記細胞をEGF受容体阻害剤を含む培地中で培養する工程。
[請求項16]
工程(2)の培養期間の全体または一部において、EGF受容体阻害剤およびWntシグナル阻害剤を含む培地中で細胞を培養する、請求項15記載の方法。
[請求項17]
培地がアルブミン以外のタンパク質を含まない、請求項13~16のいずれかに記載の方法。
[請求項18]
浮遊培養により行われる、請求項13~17のいずれかに記載の方法。
[請求項19]
心筋細胞の製造方法である、請求項13~18のいずれかに記載の方法。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • Inventor
  • NAKATSUJI NORIO
  • MINAMI ITSUNARI
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN TD TG
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