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NOVEL GLUCOSE DERIVATIVE, AND CELL IMAGING METHOD AND IMAGING AGENT USING SAID DERIVATIVE

Foreign code F150008559
File No. (S2014-0801-N0)
Posted date Nov 26, 2015
Country WIPO
International application number 2015JP060783
International publication number WO 2015156264
Date of international filing Apr 6, 2015
Date of international publication Oct 15, 2015
Priority data
  • P2014-079071 (Apr 8, 2014) JP
Title NOVEL GLUCOSE DERIVATIVE, AND CELL IMAGING METHOD AND IMAGING AGENT USING SAID DERIVATIVE
Abstract A purpose of the present invention is to provide a novel glucose derivative, which is taken into cells via a membrane sugar transport system and is represented by formula (1). Another purpose of the present invention is to provide an imaging agent and an imaging method for a cell or intracellular molecule using said glucose derivative. Yet another purpose of the present invention is to provide a method for detecting cancer cells with good accuracy using said glucose derivative and an imaging agent to be used in said method. The present invention provides D-glucose derivatives and L-glucose derivatives in which glucose is bound to the 7-position of a fluorescent molecular group with a coumarin backbone or a quinolone backbone. Also provided are a cell imaging agent and imaging method using the derivative. A cancer cell imaging agent and imaging method using the L-glucose derivative is also provided. G is a group selected from formulas (G1) - (G4) below.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
下記式(1):
[化1]
(式中、X-Y-Zは、O-C=O,NH-C=O、NR3-C=O、またはN=C-OR4であり、ここで、R3はC1-C5アルキルであり、R4はC1-C5アルキルである、
R1およびR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C1-C5ハロアルキル、C1-C5アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、およびフラニルからなる群より選ばれる基であり、
Gは、下記式(G1)~(G4):
[化2]
から選ばれる基である)
で表される化合物またはその塩であるグルコース誘導体。
[請求項2]
下記式(2):
[化3]
(式中、XはO、NH、またはNR3であり、ここで、R3はC1-C5アルキルである、
R1およびR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C1-C5ハロアルキル、C1-C5アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、およびフラニルからなる群より選ばれる基である。)
で表される化合物またはその塩である、請求項1に記載のグルコース誘導体。
[請求項3]
前記式(2)において、XがOである、請求項2に記載のグルコース誘導体。
[請求項4]
下記式(3):
[化4]
(式中、R1およびR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C1-C5ハロアルキル、C1-C5アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、およびフラニルからなる群より選ばれる基であり、R4は、C1-C5アルキルである)
で表される化合またはその塩である請求項1に記載のグルコース誘導体。
[請求項5]
下記式(4):
[化5]
(式中、XはO、NH、またはNR3であり、ここで、R3はC1-C5アルキルである、
R1およびR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C1-C5ハロアルキル、C1-C5アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、およびフラニルからなる群より選ばれる基である。)
で表される化合物またはその塩である、請求項1に記載のグルコース誘導体。
[請求項6]
前記式(4)において、XがOである、請求項5に記載のグルコース誘導体。
[請求項7]
下記式(5):
[化6]
(式中、R1およびR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C1-C5ハロアルキル、C1-C5アルキルアミノ、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、およびフラニルからなる群より選ばれる基であり、R4は、C1-C5アルキルである)
で表される化合物またはその塩である請求項1に記載のグルコース誘導体。
[請求項8]
以下に記載の化合物:
2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(CDG)、2,4-ジデオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-4-フルオロ-D-グルコース(4-F-CDG)、2,6-ジデオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-6-フルオロ-D-グルコース(6-F-CDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(QDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-3-メチル-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(3-MCDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-4-メチル-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(4-MCDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-3-トリフルオロメチル-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(3-TFMCDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-4-トリフルオロメチル-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(4-TFMCDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-メチル-キノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(3-MQDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル-キノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(4-MQDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-トロフルオロメチル-キノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(3-TFMQDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-トロフルオロメチル-キノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(4-TFMQDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(CLG)、2,4-ジデオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-4-フルオロ-L-グルコース(4-F-CLG)、2,6-ジデオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-6-フルオロ-L-グルコース(6-F-CLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(QLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-3-メチル-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(3-MCLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-4-メチル-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(4-MCLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-3-トリフルオロメチル-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(3-TFMCLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-4-トリフルオロメチル-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(4-TFMCLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-メチル-キノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(3-MQLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル-キノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(4-MQLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-トロフルオロメチル-キノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(3-TFMQLG)、および2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-トロフルオロメチル-キノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(4-TFMQLG)
からなる群より選ばれる請求項1に記載のグルコース誘導体。
[請求項9]
以下に記載の化合物:
2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(CDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(QDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(CLG)、および2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(QLG)、
からなる群より選ばれる請求項1に記載のグルコース誘導体。
[請求項10]
2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(CDG)、または2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(CLG)である請求項9に記載のグルコース誘導体。
[請求項11]
請求項1~10に記載のグルコース誘導体において、グルコースの2位、4位または6位のいずれか一つのヒドロキシ基が18Fに置換された放射性標識されたグルコース誘導体。
[請求項12]
2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-3-[11C]メチル-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(3-[11C]MCDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-4-[11C]メチル-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(4-[11C]MCDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-3-[18F]フルオロジフルオロメチル-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(3-[18F]TFMCDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-4-[18F]フルオロジフルオロメチル-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(4-[18F]TFMCDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-[11C]メチル-キノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(3-[11C]MQDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-[11C]メチル-キノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(4-[11C]MQDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-[18F]フルオロジフルオロメチル-キノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(3-[18F]TFMQDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-[18F]フルオロジフルオロメチル-キノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(4-[18F]TFMQDG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-3-[11C]メチル-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(3-[11C]MCLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-4-[11C]メチル-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(4-[11C]MCLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-3-[18F]フルオロジフルオロメチル-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(3-[18F]TFMCLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-4-[18F]フルオロジフルオロメチル-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(4-[18F]TFMCLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-[11C]メチル-キノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(3-[11C]MQLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-[11C]メチル-キノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(4-[11C]MQLG)、2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-[18F]フルオロジフルオロメチル-キノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(3-[18F]TFMQLG)、および2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-[18F]フルオロジフルオロメチル-キノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(4-[18F]TFMQLG)から選ばれる放射性標識された請求項1に記載のグルコース誘導体。
[請求項13]
請求項1~10のいずれか一つに記載のグルコース誘導体を含む、標的細胞をイメージングするための組成物。
[請求項14]
請求項3または4に記載のグルコース誘導体を含む、標的細胞をイメージングするための組成物。
[請求項15]
請求項6または7に記載のグルコース誘導体を含む、標的細胞をイメージングするための組成物。
[請求項16]
請求項8に記載のグルコース誘導体を含む、標的細胞をイメージングするための組成物。
[請求項17]
請求項9に記載のグルコース誘導体を含む、標的細胞をイメージングするための組成物。
[請求項18]
前記グルコース誘導体が2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(CDG)または2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(CLG)である、請求項17に記載の組成物。
[請求項19]
前記グルコース誘導体が2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(QDG)または2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(QLG)である、請求項17に記載の組成物。
[請求項20]
請求項11または12に記載のグルコース誘導体を含む、標的細胞をイメージングするための組成物。
[請求項21]
標的細胞をイメージングする方法であって、以下の工程、
a.標的細胞に、請求項1~12のいずれか一つに記載のグルコース誘導体を接触させる工程、および
b.該標的細胞内に存在するグルコース誘導体が発する蛍光を検出する工程、
を含む細胞のイメージング方法。
[請求項22]
前記グルコース誘導体が2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-D-グルコース(CDG)または2-デオキシ-2-(2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ-L-グルコース(CLG)である、請求項21に記載のイメージング方法。
[請求項23]
前記グルコース誘導体が2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)アミノ-D-グルコース(QDG)または2-デオキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)アミノ-L-グルコース(QLG)である、請求項21に記載のイメージング方法。
[請求項24]
前記工程aにおける組成物が、さらに別の蛍光標識グルコース誘導体を含み、かつ前記工程bが、標的細胞内に存在する少なくとも一つのグルコース誘導体を検出する工程である、請求項21~23に記載のイメージング方法。
[請求項25]
前記別の蛍光標識グルコース誘導体が、2-[N-(7-ニトロベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール-4-イル)アミノ]-2-デオキシ-D-グルコース(2-NBDG)、2-[N-(7-ニトロベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール-4-イル)アミノ]-2-デオキシ-L-グルコース(2-NBDLG)、2-デオキシ-2-[N-7-(N’,N’-ジメチルアミノスルホニル)ベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール-4-イル)アミノ]-D-グルコース(2-DBDG)、2-デオキシ-2-[N-7-(N’,N’-ジメチルアミノスルホニル)ベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール-4-イル)アミノ]-L-グルコース(2-DBDLG)、および、2位にスルホローダミン(好ましくは、スルホーダミン101、スルホーダミンB)をスルホンアミド結合せしめた2-アミノ-2-デオキシ-L-グルコースからなる群より選ばれる少なくとも一つのグルコース誘導体である、請求項24に記載のイメージング方法。
[請求項26]
前記グルコース誘導体の組合せが、蛍光として青色、緑色および赤色から選ばれる2色の色をそれぞれ発する2つのグルコース誘導体の組合せである、請求項25に記載のイメージング方法。
[請求項27]
前記グルコース誘導体の組合せが、蛍光として青色を発するグルコース誘導体と緑色を発するグルコース誘導体と赤色を発するグルコース誘導体の組合せである、請求項25に記載のイメージング方法。
[請求項28]
癌または癌細胞を検出するための方法であって、以下の工程、
a.標的細胞に、請求項3または4に記載のグルコース誘導体を含有する組成物を接触させる工程、および
b.該標的細胞内に存在する該グルコース誘導体を検出する工程、
を含む検出方法。
[請求項29]
前記グルコース誘導体が、CDG、QDG、3-TFMCDG、4-TFMCDG、3-TFMQDG、または4-TFMQDGである請求項28に記載の検出方法。
[請求項30]
前記グルコース誘導体がCDGである請求項29に記載の検出方法。
[請求項31]
癌または癌細胞を検出するための方法であって、以下の工程、
a.標的細胞に、請求項6または7に記載のグルコース誘導体を含有する組成物を接触させる工程、および
b.該標的細胞内に存在する該グルコース誘導体を検出する工程、
を含む検出方法。
[請求項32]
前記グルコース誘導体が、CLG、QLG、3-TFMCLG、4-TFMCLG、3-TFMQLG、または4-TFMQLGである請求項31に記載の検出方法。
[請求項33]
前記グルコース誘導体がCLGである上記32に記載の検出方法。
[請求項34]
前記工程bにおける検出が標的細胞をイメージングすることにより行う請求項28~33のいずれか一つに記載の検出方法。
[請求項35]
前記工程aにおける組成物が、さらに別の蛍光標識グルコース誘導体を含み、かつ前記工程bが、標的細胞内に存在する少なくとも一つのグルコース誘導体を検出する工程である、請求項28~34のいずれか一つに記載の検出方法。
[請求項36]
前記、別の蛍光標識グルコース誘導体が、2-[N-(7-ニトロベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール-4-イル)アミノ]-2-デオキシ-D-グルコース(2-NBDG)、2-[N-(7-ニトロベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール-4-イル)アミノ]-2-デオキシ-L-グルコース(2-NBDLG)、2-デオキシ-2-[N-7-(N’,N’-ジメチルアミノスルホニル)ベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール-4-イル)アミノ]-D-グルコース(2-DBDG)、2-デオキシ-2-[N-7-(N’,N’-ジメチルアミノスルホニル)ベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール-4-イル)アミノ]-L-グルコース(2-DBDLG)、および、2位にスルホローダミン(好ましくは、スルホーダミン101、スルホーダミンB)をスルホンアミド結合せしめた2-アミノ-2-デオキシ-L-グルコースからなる群より選ばれる少なくとも一つのグルコース誘導体である、請求項35に記載の検出方法。
[請求項37]
前記グルコース誘導体の組合せが、蛍光として青色、緑色および赤色から選ばれる2色の色をそれぞれ発する2つのグルコース誘導体の組合せである、請求項36に記載の検出方法。
[請求項38]
前記グルコース誘導体の組合せが、蛍光として青色を発するグルコース誘導体と緑色を発するグルコース誘導体と赤色を発するグルコース誘導体の組合せである、請求項36に記載の検出方法。
[請求項39]
標的がん細胞をイメージングするためのイメージング剤であって、請求項3または4に記載のグルコース誘導体を含むがん細胞のイメージング剤。
[請求項40]
前記グルコース誘導体が、CDG、QDG、3-TFMCDG、4-TFMCDG、3-TFMQDD、または4-TFMQDGである請求項39に記載のイメージング剤。
[請求項41]
前記グルコース誘導体がCDGである請求項40に記載のイメージング剤。
[請求項42]
標的がん細胞をイメージングするためのイメージング剤であって、請求項6または7に記載のグルコース誘導体を含むがん細胞のイメージング剤。
[請求項43]
前記グルコース誘導体が、CLG、QLG、3-TFMCLG、4-TFMCLG、3-TFMQLD、または4-TFMQLGである請求項42に記載のイメージング剤。
[請求項44]
前記グルコース誘導体がCLGである請求項43に記載のイメージング剤。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • HIROSAKI UNIVERSITY
  • Inventor
  • YAMADA KATSUYA
  • SASAKI AYAKO
  • TESHIMA TADASHI
  • YAMAMOTO TOSHIHIRO
  • OTSUKA YUJI
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN TD TG

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