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NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOUND HAVING A CHOLESTEROL ACYLTRANSFERASE ISOZYME 2 (ACAT2) -INHIBITING ACTIVITY meetings

Foreign code F160008652
File No. (S2014-0798-N0)
Posted date Jan 28, 2016
Country WIPO
International application number 2015JP067636
International publication number WO 2015198966
Date of international filing Jun 18, 2015
Date of international publication Dec 30, 2015
Priority data
  • P2014-129126 (Jun 24, 2014) JP
Title NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOUND HAVING A CHOLESTEROL ACYLTRANSFERASE ISOZYME 2 (ACAT2) -INHIBITING ACTIVITY meetings
Abstract The present invention addresses the issue of providing a novel non-natural pharmaceutical compound having a different mechanism of action to a statin-based pharmaceutical product and having a selective inhibitory activity on ACAT2. The present invention pertains to a compound indicated by formula (I), a salt thereof, or a solvate of same.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
式(I):
[化1]
[式中、
R1は、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
nは、0~5の整数であり、
R2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のアリールアルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアシル、又は-NRN1RN2であり、但しnが2以上の場合、複数のR2は互いに同一又は異なっていてもよく、
RN1及びRN2は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のアリールアルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、及び置換若しくは非置換のアシルからなる群より選択される1価基であり、
R3及びR4は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールカルボニルオキシ、又は置換若しくは非置換のアルコキシであるか、或いは、
R3及びR4は、一緒になって-O-CR7R8-O-を形成しており、
R5は、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールカルボニルオキシ、又は置換若しくは非置換のアルコキシであり、
R6は、-C(CH3)2-又は-CH2-であり、
R7及びR8は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のアリールアルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[請求項2]
R1が、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
R2が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
R7及びR8が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、又は置換若しくは非置換のアリールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項3]
R2がシアノである、請求項1又は2に記載の化合物。
[請求項4]
nが1であり、且つR2が4-シアノである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項5]
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物を製造する方法であって、以下:
式(II):
[化2]
[式中、R3、R4、R5及びR6は、請求項1~4のいずれか1項に記載の定義と同義である。]
で表される化合物をエポキシ化して、式(III):
[化3]
[式中、R3、R4、R5及びR6は、前記と同義である。]
で表される化合物を得る、エポキシ化工程;
前記エポキシ化工程で得られる式(III)で表される化合物にアルデヒド基を導入して、式(IV):
[化4]
[式中、
R3、R4、R5及びR6は、前記と同義であり、
RP1は、ヒドロキシルの保護基である。]
で表される化合物を得る、アルデヒド基導入工程;
前記アルデヒド基導入工程で得られる式(IV)で表される化合物を増炭及び環化して、式(V):
[化5]
[式中、
R3、R4、R5、R6及びRP1は、前記と同義であり、
RP2は、カルボン酸の保護基である。]
で表される化合物を得る、C環導入工程;
C環導入工程で得られる式(V)で表される化合物を環化して、式(VII):
[化6]
[式中、
R1は、請求項1~4のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
R3、R4、R5、R6及びRP1は、前記と同義である。]
で表される化合物を得る、D環導入工程;
D環導入工程で得られる式(VII)で表される化合物と、式(VIII):
[化7]
[式中、
R2及びnは、請求項1~4のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
RL2は、カルボン酸の活性化基である。]
で表される化合物とを反応させて、式(IX):
[化8]
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びnは、前記と同義である。]
で表される化合物を得る、ベンゾイル基導入工程;
ベンゾイル基導入工程で得られる式(IX)で表される化合物の10-位カルボニル基を還元して、式(I)で表される化合物を得る、還元工程;
を含む、前記方法。
[請求項6]
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むACAT2阻害剤。
[請求項7]
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬。
[請求項8]
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
[請求項9]
脂質異常症、動脈硬化症、高血圧症、脂肪肝及び肥満症からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項7に記載の医薬。
[請求項10]
脂質異常症、動脈硬化症、高血圧症、脂肪肝及び肥満症からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • SCHOOL JURIDICAL PERSON KITASATO INSTITUTE
  • Inventor
  • TOMODA HIROSHI
  • OHTAWA MASAKI
  • OMURA SATOSHI
  • NAGAMITSU TOHRU
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN TD TG

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