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NOVEL THERAPEUTIC AGENT FOR ALZHEIMER'S DISEASE

Foreign code F160008797
File No. (S2015-0060-N0)
Posted date Aug 4, 2016
Country WIPO
International application number 2015JP081417
International publication number WO 2016072522
Date of international filing Nov 6, 2015
Date of international publication May 12, 2016
Priority data
  • 20140-226236 JP
  • P2015-196282 (Oct 1, 2015) JP
Title NOVEL THERAPEUTIC AGENT FOR ALZHEIMER'S DISEASE
Abstract The purpose of the present invention is to provide an agent for the prevention and/or treatment of Alzheimer's disease, the agent having a novel mechanism of action and reduced side effects. A polyphenol derivative having heightened liposolubility due to the introduction of at least one liposoluble group selected from the group consisting of linear saturated hydrocarbon groups, linear unsaturated hydrocarbon groups, cyclic saturated hydrocarbon groups, cyclic unsaturated hydrocarbon groups, aromatic hydrocarbon groups, liposoluble vitamin residues, and stearoyl residues exhibits an effect for potentiating the activity of neprilysin and is useful as an agent for the prevention and/or treatment of Alzheimer's disease.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Older apprenticeship AD dementia is a main factor for the progressive neurodegenerative disease, clinical symptoms of the accumulation of extracellular amyloid β peptide until→intracellular tau aggregation, neurodegenerative→accumulation, neuronal cell death (amyloid hypothesis) that follow the pathological cascade. Therefore, from the accumulation of A β AD is believed to begin, the underlying A β for the treatment to inhibit the production of, promote degradation of, the suppression of aggregation, aggregation A β in the brain from the removal of the deposits has to be removed and, for the development of such an anti-scale agent A β world are a research has been competed.
Therapeutic agent for AD, such as Aricept there exists a number of drug, both only has effectively alleviates the disease condition, the underlying therapeutic agent may be not. On the other hand, the conventional A β metabolism studies of β and γ secretase related to producing system has been provided for analysis, drug discovery AD of these enzymes in the development of inhibitors targeting preceded by, a plurality of medicament clinical trial was performed. However, side-effects such as a hard with one another in the current situation. The point of action of other aggregated deposits removal of inhibition agents (A β vaccine therapy) and also, to clinical trials proceeds is, in either case side effects are developed for composing the stop.
A β in the brain for the decomposition of the system, referred to as Neutral peptidase responsible for degradation of the enzyme have been reported (non-patent document 1, 2). Present in a variety of tissues of the animal Neutral neutral endopeptidase which is a kind of, a catalytic site to the extracellular domain of the membrane-bound enzyme. In the in vitro experiments, enkephalin, substance P, atrial natriuretic peptide (ANP), gastrin-releasing peptide (GRP), endothelin and the like Neutral substrate may become known.
Normal aging brain A β amyloid AD or accumulation observed in the brain and the progression of the pathological condition associated with a decrease in neprilysin level results have been reported. Normal mice model mouse hippocampus and cerebral cortex of AD with age and the expression level is significantly reduced. In recent years, for a human is similarly revealed a lowered, neprilysin level A β 42 level and lowering of the insoluble fractions have been reported to correlate inversely with.
Lowering of the neprilysin level also AD in the brain, in a plurality of independent research group reported is consistent results. Temporal lobe and the hippocampus of AD in a pre-stage, 50% expression amount and protein amount Neutral was reduced nearly is known. Amyloid pathology are resistant to the cerebellum is the amount of expression of the hippocampus and the medial temporal lobe Neutral high compared, not found reduced expression of Neutral. On the other hand, autopsy brain amyloid pathology that is advanced further lowers the neprilysin level anymore, significant reduction of the control group to 70% is shown.
Decomposition system with attention paid to the underlying AD AD therapeutic agent is expected as a therapeutic agent is, at present, using Neutral AD gene gene therapy attempts performed using model mice of a stage in which the only.
Polyphenols, antioxidant action, cholesterol lowering action, antibacterial action and the like, has a positive influence on health maintenance is generally well known. In addition, the catechins of the polyphenols in tea-derived component is a report that works on AD (non-patent document 3-5). 1 A type of polyphenol, having the following structure
(-) - Epigallocatechin having gallate (EGCg) - 3-O - cells in the nervous system to increase the activity of neutral endopeptidase enzyme is reported (non-patent document 6-9), in these experiments neutral endopeptidase general artificial substrate is used in the, which will actually not clear whether the enzyme has been applied. An alkyl chain EGCg is added to enhance the fat-soluble (hydrophobic), the utilization rate in vivo (intestinal absorption efficiency and migration in the brain) reported increased derivatives (patent document 1, non-patent document 10). Poly phenol such as ginkgo biloba is included in a placement flavones inhibition and cell death protective effect A β have been reported (non-patent document 11, 12). In many plant polyphenols may be included in the aggregation-suppressing effect of apigenin A β have been reported (non-patent document 13, 14). Also included in the strawberry A β such as suppression of the production kaempferol, A β-inhibition, cell death protective effect has been known. However, any polyphenol Neutral for showing the relationship between the article but, in addition, the polyphenol can be derivatized a better anti-AD effect can be obtained not describe or suggest.
The amyloid precursor protein (APP) an enzyme that metabolizes as α, β and γ secretase have been known. Β and γ secretase A β is produced by, on the other hand, in the interior of the A β APP α secretase is cut. A β α secretase APP is metabolized and is not produced, with attention paid to increasing the activity of α-secretase AD therapeutics may also be expected.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
ポリフェノール誘導体を有効成分として含有する、アルツハイマー病の予防及び/又は治療用薬剤。
[請求項2]
ポリフェノール誘導体が、脂溶性ポリフェノール誘導体である、請求項1記載の薬剤。
[請求項3]
脂溶性ポリフェノール誘導体が、脂溶性カテキン誘導体である、請求項2記載の薬剤。
[請求項4]
脂溶性カテキン誘導体が、式(I)で表される(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート誘導体又は(-)-エピカテキン-3-O-ガレート誘導体に脂溶性基が導入された化合物である、請求項3記載の薬剤。
[化1]
(式中、n1はA環に結合する水酸基の数を示し、0~4の整数であり;n2はG環に結合する水酸基の数を示し、0~5の整数であり;n3はB環に結合する水酸基の数を示し、0~5の整数であり;n4はC環に結合する水酸基の数を示し、0又は1であり;n1+n2+n3+n4は2以上である。)
[請求項5]
脂溶性カテキン誘導体が、式(II)で表される(-)-エピガロカテキン誘導体又は(-)-エピカテキン誘導体に脂溶性基が導入された化合物である、請求項3記載の薬剤。
[化2]
(式中、m1はA’環に結合する水酸基の数を示し、0~4の整数であり;m2はB’環に結合する水酸基の数を示し、0~5の整数であり;m3はC’環に結合する水酸基の数を示し、0~2の整数であり;m1+m2+m3は2以上である。)
[請求項6]
脂溶性基が、それぞれ置換基を有していてもよい、鎖状炭化水素基、環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、脂溶性ビタミン残基及びステロール残基からなる群より選択される、請求項4又は5に記載の薬剤。
[請求項7]
脂溶性基が置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である、請求項4又は5に記載の薬剤。
[請求項8]
脂溶性基がA環又はA’環にC-C結合で直接導入されている、請求項4~7のいずれか1項に記載の薬剤。
[請求項9]
脂溶性基の導入にS-エステル結合又はO-エステル結合を使用しない、請求項4~7のいずれか1項に記載の薬剤。
[請求項10]
C環又はC’環の4位にカルボニル基が存在する、請求項4~9のいずれか1項に記載の薬剤。
[請求項11]
脂溶性ポリフェノール誘導体の分配係数(logP)が、対照として(-)-エピカテキン-3-O-ガレートを用いた場合、その1.8倍以上であることを特徴とする、請求項2記載の薬剤。
[請求項12]
ポリフェノール誘導体が、下記化合物群より選択される少なくとも1種である、請求項1記載の薬剤。
[化3]
[化4]
[請求項13]
ポリフェノール誘導体が、下記化合物群より選択される少なくとも1種である、請求項1記載の薬剤。
[化5]
[請求項14]
ポリフェノール誘導体が、(i)カテキン又はプロアントシアニジンと、(ii)下記式
[化6]
(式中、
R1は、炭化水素基を示し;
R2は、水素又は炭化水素基を示し;
R3は、水素又は炭化水素基を示し;
R4は、水酸基を示し、あるいは
R3及びR4は、一緒になってケト基を示す)
で表される化合物を反応させることによって製造されたカテキン誘導体またはプロアントシアニジン誘導体である、請求項1記載の薬剤。
[請求項15]
ポリフェノール誘導体が、(i)カテキン又はプロアントシアニジンと、(ii)2-ヘキセナール、2-ノネナール、シンナムアルデヒド、フェルラアルデヒド、p-クマルアルデヒド、シトラール、シトロネラール、ゲラニアール、ゲラニオール、ファルネサール、ファルネソール、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデセナール、フィトール、3-ノネン-2-オンまたはペリルアルデヒドとを、酸を加えて反応させることによって製造されたカテキン誘導体またはプロアントシアニジン誘導体である、請求項1記載の薬剤。
[請求項16]
ネプリライシン活性を増強することを特徴とする、請求項1~15のいずれか1項に記載の薬剤。
[請求項17]
ネプリライシン活性の増強が、ネプリライシンの細胞表面への顕在化を促進することによるものである、請求項16記載の剤。
[請求項18]
αセクレターゼ活性を増強することを特徴とする、請求項1~17のいずれか1項に記載の薬剤。
[請求項19]
βセクレターゼ活性を阻害することを特徴とする、請求項1~18のいずれか1項に記載の薬剤。
[請求項20]
ネプリライシン活性を増強する効果、αセクレターゼ活性を増強する効果及びβセクレターゼ活性を阻害する効果からなる群より選択される少なくとも1種の効果を有することを特徴とする、請求項1~15のいずれか1項に記載の薬剤。
[請求項21]
ポリフェノール誘導体を有効成分として含有する、ネプリライシン活性及び/又はαセクレターゼ活性の増強剤。
[請求項22]
βセクレターゼ活性を阻害する効果を有する、請求項21記載の剤。
[請求項23]
ポリフェノール誘導体を有効成分として含有する、βセクレターゼ活性の阻害剤。
[請求項24]
αセクレターゼ活性を増強する効果及び/又はβセクレターゼ活性を阻害する効果を有する、請求項23記載の剤。
[請求項25]
ポリフェノール誘導体が、脂溶性ポリフェノール誘導体である、請求項21~24のいずれか1項に記載の剤。
[請求項26]
脂溶性ポリフェノール誘導体が、脂溶性カテキン誘導体である、請求項25記載の剤。
[請求項27]
脂溶性カテキン誘導体が、式(I)で表される(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート誘導体又は(-)-エピカテキン-3-O-ガレート誘導体に脂溶性基が導入された化合物である、請求項26記載の剤。
[化7]
(式中、n1はA環に結合する水酸基の数を示し、0~4の整数であり;n2はG環に結合する水酸基の数を示し、0~5の整数であり;n3はB環に結合する水酸基の数を示し、0~5の整数であり;n4はC環に結合する水酸基の数を示し、0又は1であり;n1+n2+n3+n4は2以上である。)
[請求項28]
脂溶性カテキン誘導体が、式(II)で表される(-)-エピガロカテキン誘導体又は(-)-エピカテキン誘導体に脂溶性基が導入された化合物である、請求項26記載の剤。
[化8]
(式中、m1はA’環に結合する水酸基の数を示し、0~4の整数であり;m2はB’環に結合する水酸基の数を示し、0~5の整数であり;m3はC’環に結合する水酸基の数を示し、0~2の整数であり;m1+m2+m3は2以上である。)
[請求項29]
脂溶性基が、それぞれ置換基を有していてもよい、鎖状炭化水素基、環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、脂溶性ビタミン残基及びステロール残基からなる群より選択される、請求項27又は28に記載の剤。
[請求項30]
脂溶性基が置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基である、請求項27又は28に記載の剤。
[請求項31]
脂溶性基がA環又はA’環にC-C結合で直接導入されている、請求項27~30のいずれか1項に記載の剤。
[請求項32]
脂溶性基の導入にS-エステル結合又はO-エステル結合を使用しない、請求項27~30のいずれか1項に記載の剤。
[請求項33]
C環又はC’環の4位にカルボニル基が存在する、請求項27~32のいずれか1項に記載の剤。
[請求項34]
脂溶性ポリフェノール誘導体の分配係数(logP)が、対照として(-)-エピカテキン-3-O-ガレートを用いた場合、その1.8倍以上であることを特徴とする、請求項25記載の剤。
[請求項35]
ポリフェノール誘導体が、下記化合物群より選択される少なくとも1種である、請求項21~24のいずれか1項に記載の剤。
[化9]
[化10]
[請求項36]
ポリフェノール誘導体が、下記化合物群より選択される少なくとも1種である、請求項21~24のいずれか1項に記載の剤。
[化11]
[請求項37]
ポリフェノール誘導体が、(i)カテキン又はプロアントシアニジンと、(ii)下記式
[化12]
(式中、
R1は、炭化水素基を示し;
R2は、水素又は炭化水素基を示し;
R3は、水素又は炭化水素基を示し;
R4は、水酸基を示し、あるいは
R3及びR4は、一緒になってケト基を示す)
で表される化合物を反応させることによって製造されたカテキン誘導体またはプロアントシアニジン誘導体である、請求項21~24のいずれか1項に記載の剤。
[請求項38]
ポリフェノール誘導体が、(i)カテキン又はプロアントシアニジンと、(ii)2-ヘキセナール、2-ノネナール、シンナムアルデヒド、フェルラアルデヒド、p-クマルアルデヒド、シトラール、シトロネラール、ゲラニアール、ゲラニオール、ファルネサール、ファルネソール、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデセナール、フィトール、3-ノネン-2-オンまたはペリルアルデヒドとを、酸を加えて反応させることによって製造されたカテキン誘導体またはプロアントシアニジン誘導体である、請求項21~24のいずれか1項に記載の剤。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • NAGASAKI UNIVERSITY
  • Inventor
  • IWATA NOBUHISA
  • SHIROTANI KEIRO
  • ASAI MASASHI
  • TANAKA TAKASHI
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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