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LACTATE DEHYDROGENASE INHIBITOR AND ANTIEPILEPTIC DRUG CONTAINING SAME

Foreign code F160008857
File No. (S2015-0530-N0)
Posted date Sep 23, 2016
Country WIPO
International application number 2016JP053764
International publication number WO 2016129583
Date of international filing Feb 9, 2016
Date of international publication Aug 18, 2016
Priority data
  • P2015-023572 (Feb 9, 2015) JP
Title LACTATE DEHYDROGENASE INHIBITOR AND ANTIEPILEPTIC DRUG CONTAINING SAME
Abstract The invention provides a lactate dehydrogenase inhibitor that makes it possible to suppress refractory epilepsy in which conventional antiepileptic drugs are ineffective, and an antiepileptic drug containing said inhibitor. The lactate dehydrogenase inhibitor of the invention contains a compound represented by formula (III); i.e., isosafrole or a compound having isosafrole as a scaffold, and the antiepileptic drug of the invention has these compounds as an active ingredient.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Epilepsy, of electrical activity of the brain and neurological disease caused by hyperexcitability, characteristic to be diagnosed by the brain waves (epilepsy brain wave). Prevalence, of the total population as high as about 1%. As a method for the treatment of epilepsy is mainly drug therapy, the therapeutic agent is one or more of the epileptic 20 used in clinical practice (non-patent document 1). However, about 3 to interrupt epilepsy patients, these existing epilepsy of the use of the therapeutic agent is not known. Against this backdrop, the sole so that existing drugs' refractory epilepsy ' with respect to the therapeutic agent, which is now a need.
Epilepsy, which causes the excess for neuro-electrical excitement, electrical control the activities of therapeutic agents that target molecules is in most cases. Specifically, ion channel, a receptor at a synapse, a neurotransmitter transporter (non-patent document 2) in. On the other hand, the sole so that these existing drugs against a portion of the patients with epilepsy, the ketogenic diet called 'diet' is effective, clinically known (non-patent document 3). Recently, ketone diet revealed one after another anti-epileptic mechanism by which (non-patent document 4-6). That is, if the energy metabolism pathways agent, refractory epilepsy promise as therapeutic agents.
One of the anti-epileptic drug, stiripentol (CAS: 49763-96 - 4, 4 - dimethyl -1 - [(3, 4 - methylenedioxy) - phenyl] -1 - pentene -3 - ol, see the following formula (I) ) is present. First stiripentol, developed as a brain disease (Patent Document 1), then one of the refractory epilepsy Dravet syndrome (pediatric epilepsy one) has been revealed that works on the (non-patent document 7, 8). The current, as a therapeutic Dravet syndrome, Europe (2007 year approval) in Japan (2012 year approval), under the trade name deer commit are in clinical use. However, although successfully Dravet syndrome, with respect to the other of the epileptic (particularly adult epilepsy), stiripentol has failed in clinical trials at present (non-patent document 9) in.
Recently, stiripentol is, lactate dehydrogenase (lactate dehydrogenase; LDH) is an inhibitor of have been reported (patent document 2). Lactate dehydrogenase enzyme which is, 'energy metabolism path' present, lactic acid and pyruvate can convert 'metabolic enzyme' in. Lactate dehydrogenase inhibitor itself, up to now, the development of anti-malarial agent mainly (non-patent document 10, 11), and anti-cancer agent that is (non-patent document 12, 13) have been created for the purpose. However, these lactate dehydrogenase inhibitor, whether a seizure is unknown. That is, in the present stage, stiripentol 'inhibitory effect on lactate dehydrogenase' the only 'anti-epileptic agent' is.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
式 (III) で表される化合物を含有する乳酸脱水素酵素の阻害剤。
[化1]
式(III)中、
Raは、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表し、
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基またはニトロ基を表すか、Rc、RdまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
Rcは、水素原子またはカルボキシル基を表すか、Rb、Re・RfまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
Rdは、水素原子または-X11-R11を表すか、RbまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
X11はアルキレン基、-NH-CO-、-CH2-NR12-CO-または-S-を表し、
R11は、置換基を有していてもよいアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、またはヒドロキシアルキル基を表し、
R12は、ヒドロキシアルキル基を表し、
Re、RfおよびRgは、
(i)全てが水素原子を表すか、
(ii)ReおよびRfが一緒になって、=O、=NR21または=CR21R22を表し、Rgが、-X31-R31、-O-X32-R32、-N(-X33-R33)(-X34-R34)または-CR35R36R37を表し、
R21はヒドロキシ基を表すか、RcまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
R22は、ニトロ基、または窒素原子に結合した水素原子がアルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基を表し、
X31は、単結合、アルケニレン基、-CH2-O-CH2-CO-NH-、-CH2-O-CH2-CO-または-CO-を表し、
R31は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、またはヒドロキシアルキル基を表し、
ただし、X31が単結合であり、R31が置換基を有していてもよい複素環式アミノ基である場合は、当該単結合は当該複素環式アミノ基の窒素原子以外の原子と結合しており、
X32は、単結合または-CH2-CO-NH-を表し、
R32は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
X33およびX34はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン基、-CH2-CO-NH-または-SO2-を表し、
R33およびR34はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基またはアルキニル基を表すか、Rb、Rc、RdまたはRe・Rfと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表すか、R33およびR34はそれらが単結合であるX33およびX34を介して結合している窒素原子と共に一体となって置換基を有していてもよい複素環式アミノ基を表し、
R35、R36およびR37はそれぞれ独立して、水素原子または-X31-R31を表すか、、Rb、Rc、RdまたはRe・Rfと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
Rhは、水素原子またはハロゲン原子を表す。
ただし、RbとRcが一体となった環状構造、RbとRdが一体となった環状構造、RbとRgが一体となった環状構造、RcとRe・Rfが一体となった環状構造、RcとRgが一体となった環状構造、RdとRgが一体となった環状構造、Re・RfとRgが一体となった環状構造は、多くとも1つだけしか、式(III)中に形成されない。
[請求項2]
前記式(III)で表される化合物が、Rc、Rd、Re、Rf、Rgのすべてが水素原子である化合物である、請求項1に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
[請求項3]
前記式 (III) で表される化合物が、下記式(II)で表されるイソサフロールである、請求項2に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
[化2]
[請求項4]
前記式(III)で表される化合物が、RbとRcが一体となった前記環状構造、RbとRdが一体となった前記環状構造、RbとRgが一体となった前記環状構造、RcとRe・Rfが一体となった前記環状構造、RcとRgが一体となった前記環状構造、RdとRgが一体となった前記環状構造、およびRe・RfとRgが一体となった前記環状構造のいずれも形成されていない化合物である、請求項1に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
[請求項5]
式(III)で表される化合物が、RbとRcが一体となった前記環状構造、RbとRdが一体となった前記環状構造、RbとRgが一体となった前記環状構造、RcとRe・Rfが一体となった前記環状構造、RcとRgが一体となった前記環状構造、RdとRgが一体となった前記環状構造、およびRe・RfとRgが一体となった前記環状構造のいずれか一つが形成されている化合物である、請求項1に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
[請求項6]
請求項1~5のいずれか一項に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤を有効成分とする抗てんかん剤。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION OKAYAMA UNIVERSITY
  • Inventor
  • INOUE, Tsuyoshi
  • SADA, Nagisa
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG

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