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PHOSPHONIUM COMPOUND AND PRODUCTION METHOD THEREFOR

Foreign code F160008915
File No. S2016-0741-N0
Posted date Dec 22, 2016
Country WIPO
International application number 2015JP059857
International publication number WO 2016072104
Date of international filing Mar 30, 2015
Date of international publication May 12, 2016
Priority data
  • P2014-224986 (Nov 5, 2014) JP
Title PHOSPHONIUM COMPOUND AND PRODUCTION METHOD THEREFOR
Abstract The present invention provides a phosphonium compound indicated by formula (II). Also provided is a production method for a quaternary phosphonium compound labelled with positron emitting radionuclides, that includes a step in which: an electrophile indicated by formula (I) X1-CH2-A1 is reacted with a triphenylphosphine having at least one substituent labelled with positron emitting radionuclides on a benzene ring; and a quaternary phosphonium salt is obtained.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Between the inside and outside the inner mitochondrial membrane and a proton concentration gradient, the inner mitochondrial membrane by a concentration gradient of from - 180mV to - 140mV of the membrane potential is generated. Non-localized fat-soluble cation positive charge within the molecule (Delocalized Liphphilic Cations, DLCs) resonance stabilization by delocalization has a structure that allows molecules, the lipid bilayer of the cell membrane has a fat-soluble can easily pass through, the electrochemical potential of mitochondrial membrane potential using, to the mitochondrion of the in vivo are integrated has the property (non-patent document 1 and 2).
Is labeled with a radionuclide DLCs, myocardial blood flow imaging, , brown adipose tissue in applications such as imaging active (Brown Adipose Tissue, BAT) usage of has been studied and, in particular myocardial blood flow imaging has been many reports.
Current, ischemic heart disease and the most common cause of death in the world, according to a survey of the World Health Organization for the year 2011 are 700 million people died. In Japan is ischemic heart disease, malignant neoplasm and then a second cause of death and the 2 - position. Ischemic heart disease such as myocardial infarction or angina pectoris is a generic term, the progress of arteriosclerosis of the coronary artery and the main causes, effective for the treatment is important in the early detection of myocardial ischemia. Therefore, leads to the early detection of ischemic heart disease in the development of a highly accurate diagnosis is one of important problems in the modern medicine can be considered to be 1.
Ischemic heart disease general assay, electrocardiography, ultrasound examination, blood test, in addition to cardiac catheter inspection or the like, in the nuclear medical examination using PET or SPECT imaging and myocardial blood flow. In the case of a myocardial ischemic condition is mild, the patient is a calm state at the time of the entire myocardial blood flow but kept, load is exerted on the cardiac muscles in motion such as the myocardium may more oxygen, the need for nutrients, circulation resulting in increased blood flow. Resulting in increased blood flow in normal tissues is on the other hand, after the site of the stenosis in the arterioles, dilates the blood vessels in the at rest substantially to the maximum blood flow were maintained, coronary blood flow is not increased. When the load is in the imaging of the myocardium therefore, appear as an image loss of radioactivity is the site of the stenosis. Based on this principle, by patient movement or adenosine agent such as a load is applied to the myocardium, resting myocardial blood flow by comparing the image of the diagnosis is performed.
The current clinical practice,201 TlTlClor99m Tclabeled99m TcSestamibi(MIBI) 、99m TcTetrofosminSPECT such as as an imaging agent for myocardial blood flow agent is mainly used. However, a radiation standardized SPECT attenuation correction techniques may be not, large fat in the chest or the patient by the female patient adversely affect or attenuated, are not suitable for a quantitative measurement such as limitations, with high spatial resolution and sensitivity are expected to be used PET.
Apoptosis or programmed cell death, the cell specific protease (caspase) which is executed via the activation of. Is the activation of caspases, cytochrome c release from mitochondria is responsible, in its free of the mitochondrial changes in membrane potential can happen in parallel have been reported. Mitochondria play an important role in the control of apoptosis (non-patent document 3) responsible for.
Brown adipose tissue is responsible for storing energy due to the consumption of energy in white adipose unlike to produce heat from, and has been a therapeutic target for treatment of obesity of. Brown fat, maintenance of body temperature in the cold environment, intake of high fat diet is to produce heat, this heat production and enriched in brown fat cells is carried out in the mitochondria.
As an agent for PET is,15 OH2 Oor13 NNH3 、82 RbRbClis reported. However,15 O2 is minute,13 N10 min is short half - lives,15 OH2 Oor13 NNH3 cyclotron held the use of limited clinical facilities. In addition,82 Rbis82 Srmanufactured from the generator, the generator is expensive and thus limited the use of a high throughput. Therefore, these nuclides (110 min) compared to having a prolonged half-life18 Fof labeled PET imaging agents are under research and development has been actively conducted in recent years (Patent Document 1-3, and non-patent document 5-11).
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
式(II):
[化1]
[式中、Ar1、Ar2、およびAr3は、それぞれ独立に、B2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり、ここでAr1、Ar2、およびAr3の少なくとも1つは、放射性核種で標識されたC1-6アルキル、放射性核種で標識されたC2-6アルコキシ、放射性核種で標識されたC2-6アルコキシC1-6アルキル、放射性核種で標識されたC2-6アルコキシC2-6アルコキシ、放射性核種で標識されたC2-6アルコキシC2-6アルコキシC1-6アルキル、および放射性核種で標識されたC2-6アルコキシC2-6アルコキシC2-6アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されており;
A1は、水素原子、B1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1-10アルキル、B1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2-10アルケニル、またはB2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり;
B1は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ、フェニル、およびナフチルであり、ここで該フェニル、およびナフチルは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
B2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、または(C1-3アルコキシ)カルボニルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオはハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Ar1、Ar2、Ar3およびA1、ならびにそれらに含まれる置換基は、酸付加塩を形成していてもよく;
Xは、全体の荷電が-1のアニオンである]
で表される、ホスホニウム化合物。
[請求項2]
放射性核種が陽電子放出核種である、請求項1に記載のホスホニウム化合物。
[請求項3]
陽電子放出核種が18Fである、請求項2に記載のホスホニウム化合物。
[請求項4]
A1が、水素原子、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、フェニル、またはフェニルC1-4アルキルであり、ここで、フェニルまたはフェニルC1-4アルキルのフェニル部分は、1以上のハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、および(C1-3アルコキシ)カルボニルから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい、請求項1~3のいずれか1項に記載のホスホニウム化合物。
[請求項5]
ベンジル-[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
ベンジル-(4-[2-{2-(2-[18F]フルオロエトキシ)エトキシ}エトキシ]フェニル)-ジフェニルホスホニウム;
[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウム;
[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウム;
[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウム;
(4-クロロフェニル)メチル-[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(4-メトキシフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウム;
[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(n-ペンチル)-ジフェニルホスホニウム;
[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(3-フェニルプロピル)-ジフェニルホスホニウム;
(4-n-ブチルフェニル)メチル-[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
(3-フルオロフェニル)メチル-[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-[4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]メチル-ジフェニルホスホニウム;
[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(2-メチルフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウム;
(3-シアノフェニル)メチル-[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-メチル-ジフェニルホスホニウム;
アリル-[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
ベンジル-[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(4-メトキシフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウム;
[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウム;
[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(4-フルオロフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウム;
[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(3-フェニルプロピル)-ジフェニルホスホニウム;
(4-クロロフェニル)メチル-[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウム;
ベンジル-[3-(3-[18F]フルオロプロポキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
ベンジル-[3-(4-[18F]フルオロブトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-メチル-ジフェニルホスホニウム;および
ベンジル-[2-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウム;
から選択されるホスホニウムを含む、請求項1に記載のホスホニウム化合物。
[請求項6]
ベンジル-[4-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウムブロミド;
ベンジル-[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-ジフェニルホスホニウムブロミド;
[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(4-メトキシフェニル)メチル-ジフェニルホスホニウムブロミド;および
[3-(2-[18F]フルオロエトキシ)フェニル]-(3-フェニルプロピル)-ジフェニルホスホニウムブロミド;
から選択される、請求項1に記載のホスホニウム化合物。
[請求項7]
請求項1~6のいずれか1項に記載のホスホニウム化合物を含有し、イメージングに使用する放射性医薬品。
[請求項8]
請求項2~6のいずれか1項に記載のホスホニウム化合物を含有し、PETイメージングに使用する放射性医薬品。
[請求項9]
ミトコンドリアのイメージングに使用される、請求項8に記載のPET用放射性医薬品。
[請求項10]
心筋、腫瘍、または褐色脂肪組織のイメージングに使用される、請求項8または9に記載のPET用放射性医薬品。
[請求項11]
請求項7~10のいずれか1項に記載の射性医薬品を含む、ディスポーザブル製品。
[請求項12]
放射性核種で標識した4級ホスホニウム化合物の製造方法であって、
式(I):X1-CH2-A1
[式中、X1は脱離基であり;
A1は、水素原子、B1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1-10アルキル、B1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1-10アルケニル、またはB2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり;
B1は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ、フェニル、およびナフチルであり、ここで該フェニル、およびナフチルは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
B2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、または(C1-3アルコキシ)カルボニルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオはハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい]
で表される求電子剤を、ベンゼン環上に放射性核種で標識された1以上の置換基を有するトリフェニルホスフィンと反応させて、4級ホスホニウム塩を得る工程を含み;
ここで放射性核種で標識された1以上の置換基は、放射性核種で標識されたC1-6アルキル、放射性核種で標識されたC2-6アルコキシ、放射性核種で標識されたC2-6アルコキシC1-6アルキル、放射性核種で標識されたC2-6アルコキシC2-6アルコキシ、放射性核種で標識されたC2-6アルコキシC2-6アルコキシC1-6アルキル、および放射性核種で標識されたC2-6アルコキシC2-6アルコキシC2-6アルコキシから選択され;
ここで該トリフェニルホスフィンはB2から選択される1以上の置換基をベンゼン環上にさらに有していてもよい、前記製造方法。
[請求項13]
放射性核種が陽電子放出核種である、請求項12に記載の製造方法。
[請求項14]
陽電子放出核種が18Fである、請求項13に記載の製造方法。
[請求項15]
X1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ、または置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシである、請求項12~14のいずれか1項に記載の製造方法。
[請求項16]
自動合成装置で行う、請求項12~15のいずれか1項に記載の製造方法。
[請求項17]
式(III):
[化2]
[式中、Ar1、Ar2、およびAr3は、請求項1に定義した通りである]
で表される、ホスフィン化合物。
[請求項18]
放射性核種が18Fである、請求項17に記載のホスフィン化合物。
[請求項19]
放射性核種を非放射性の同一元素に置き換えた、請求項1~6のいずれか1項に記載のホスホニウム化合物。
[請求項20]
請求項3~6のいずれか1項に記載の18F標識ホスホニウム化合物の18Fを19Fに置き換えたホスホニウム化合物。
[請求項21]
式(III):
[化3]
[式中、Ar1、Ar2、およびAr3は、それぞれ独立に、B2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいアリールであり;
ここでAr1、Ar2、およびAr3の少なくとも1つは、Lから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1-6アルキル、Lから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2-6アルコキシ、Lから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2-6アルコキシC1-6アルキル、Lから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2-6アルコキシC2-6アルコキシ、Lから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2-6アルコキシC2-6アルコキシC1-6アルキル、およびLから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2-6アルコキシC2-6アルコキシC2-6アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されており;
B2は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、または(C1-3アルコキシ)カルボニルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオはハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Lは、臭素、ヨウ素、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、クロロメタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである]
で表される、ホスフィン化合物。
[請求項22]
請求項21に記載の化合物と放射性核種とから、請求項17または18に記載のホスフィン化合物を製造する方法。
[請求項23]
請求項1~6のいずれか1項に記載のホスホニウム化合物を製造するためのキットであって、請求項21に記載の化合物を試薬として含む前記キット。
[請求項24]
請求項17または18に記載のホスフィン化合物を製造するためのキットであって、請求項21に記載の化合物を試薬として含む前記キット。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • TOHOKU UNIVERSITY
  • Inventor
  • FURUMOTO, Shozo
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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