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ANTIBODY FOR SPECIFICALLY RECOGNIZING AND BINDING ACTIVE-STRUCTURE REIC/DKK-3 PROTEIN, AND MONITORING FOR CANCER TREATMENT IN WHICH SAID ANTI-REIC/DKK-3 ANTIBODY IS USED

Foreign code F170009079
File No. (S2015-2066-N0)
Posted date May 29, 2017
Country WIPO
International application number 2016JP078339
International publication number WO 2017057308
Date of international filing Sep 27, 2016
Date of international publication Apr 6, 2017
Priority data
  • P2015-190401 (Sep 28, 2015) JP
Title ANTIBODY FOR SPECIFICALLY RECOGNIZING AND BINDING ACTIVE-STRUCTURE REIC/DKK-3 PROTEIN, AND MONITORING FOR CANCER TREATMENT IN WHICH SAID ANTI-REIC/DKK-3 ANTIBODY IS USED
Abstract Provided is an anti-REIC antibody with which it is possible to specifically recognize a cancer-related protein REIC/Dkk-3 and to monitor the results of a cancer treatment in which a REIC/Dkk-3 gene or the REIC/Dkk-3 protein is used as a medicine. Also provided is a method for diagnosis in which said antibody is used. A method for detecting cancer in which: the concentration of REIC/Dkk-3 protein in a biological sample collected from a subject is measured using a first antibody, or a functional fragment thereof, that specifically recognizes a REIC/Dkk-3 protein produced by normal cells and having an active structure, but that does not bind REIC/Dkk-3 protein present in large quantities in the blood of a cancer patient without recognizing said REIC/Dkk-3 protein or has low reactivity with REIC/Dkk-3 protein present in large quantities in the blood of a cancer patient; and, when the concentration of REIC/Dkk-3 protein in the biological sample from the subject is lower than the concentration of REIC/Dkk-3 protein in a biological sample from a normal individual, an assessment is made that the subject is affected by precancer or a neoplastic disorder.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
As the genes associated with immortalization of cells, are known and REIC/Dkk-3 gene, the expression of this gene in cancer cells can be suppressed has been reported (Patent Document 1 and non-patent document 1 4 from the reference).
Dkk family of genes REIC/Dkk-3 and, through the Wnt receptor inhibits Wnt signaling are (see Non-Patent Document 5 and 6), Wnt genes, cell growth, differentiation, such as canceration of the important biological state can serve multiple roles have been reported (see Non-Patent Document 5 and 7).
The full length protein at a concentration of 10μg/ml REIC/Dkk-3 peripheral blood mononuclear cells (monocytes) were cultured in the medium in which added, the same cells differentiate into dendritic cell-like cells have been reported (see Patent Document 2).
And the animal experiment, the entire length of the fragment peptide protein and REIC/Dkk-3, for administration to the mouse tumor model indicate significant tumor reduction effect has been reported (see Patent Document 3).
Further adaptation of the human, using an adenovirus gene therapy REIC/Dkk-3, metastatic castration-resistant prostate cancer patients with a (complete remission) cases have been reported (see Non-Patent Document 8).
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体又はその機能的断片を用いて、被験体から採取した生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度を測定し、被験体の生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質の濃度が正常人の生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度よりも低い場合に、該被験体が前癌又は腫瘍性疾患に罹患していると判断する、癌の検出方法。
[請求項2]
さらに、正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体又はその機能的断片を用いて、被験体から採取した生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度を測定し、第2の抗体又はその機能的断片を用いて得られた測定値に対する第1の抗体又はその機能的断片を用いて得られた測定値の比を算出し、該比が正常人の生体試料を用いて得られた比よりも低い場合に、該被験体が前癌又は腫瘍性疾患に罹患していると判断する、請求項1記載の癌の検出方法。
[請求項3]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体がREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを特異的に認識する抗体である、請求項1又は2に記載の癌の検出方法。
[請求項4]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体がREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識する抗体である、請求項2又は3に記載の癌の検出方法。
[請求項5]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体が受託番号NITE BP-02103で国際寄託されているハイブリドーマが産生するREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを認識するモノクローナル抗体であるN-1抗体であり、正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体が受託番号NITE BP-02104で国際寄託されているハイブリドーマが産生するREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識するモノクローナル抗体であるCys-3抗体である、請求項1~4のいずれか1項に記載の癌の検出方法。
[請求項6]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体又はその機能的断片を用いて、癌治療を受けている癌患者から経時的に採取した生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度を測定し、REIC/Dkk-3タンパク質の濃度が上昇した場合に、癌治療作用又は効果があったと判定する、癌治療のモニタリング方法。
[請求項7]
さらに、正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体又はその機能的断片を用いて、被験体から経時的に採取した生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度を測定し、第2の抗体を用いて得られた測定値に対する第1の抗体を用いて得られた測定値の比を算出し、該比が上昇した場合に、癌治療作用又は効果があったと判定する、請求項6記載のモニタリング方法。
[請求項8]
経時的に採取した生体試料が、癌治療前、癌治療中及び癌治療後に採取した生体試料を含む、請求項6又は7に記載のモニタリング方法。
[請求項9]
癌治療がREIC/Dkk-3遺伝子、REIC/Dkk-3断片遺伝子、REIC/Dkk-3タンパク質又はREIC/Dkk-3断片ペプチドを用いた治療である、請求項6~8のいずれか1項に記載のモニタリング方法。
[請求項10]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体がREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを特異的に認識する抗体である、請求項6~9のいずれか1項に記載のモニタリング方法。
[請求項11]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体がREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識する抗体である、請求項7~10のいずれか1項に記載のモニタリング方法。
[請求項12]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体が受託番号NITE BP-02103で国際寄託されているハイブリドーマが産生するREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを認識するモノクローナル抗体であるN-1抗体であり、正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体が受託番号NITE BP-02104で国際寄託されているハイブリドーマが産生するREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識するモノクローナル抗体であるCys-3抗体である、請求項6~11のいずれか1項に記載のモニタリング方法。
[請求項13]
請求項1~5のいずれか1項に記載の癌の検出方法、又は請求項6~12のいずれか1項に記載のモニタリング方法に使用する、REIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを認識する抗体、REIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識する抗体、若しくはREIC/Dkk-3タンパク質のC末端ドメインを認識する抗体、又はそれらの機能的断片。
[請求項14]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低いN-1抗体を産生する、受託番号NITE BP-02103で国際寄託されているハイブリドーマ。
[請求項15]
請求項14に記載のハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体であるN-1抗体又はその機能的断片。
[請求項16]
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するCys-3抗体を産生する、受託番号NITE BP-02104で国際寄託されているハイブリドーマ。
[請求項17]
請求項16に記載のハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体であるCys-3抗体又はその機能的断片。
[請求項18]
請求項13に記載のREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを認識する抗体とREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識する抗体若しくはREIC/Dkk-3タンパク質のC末端ドメインを認識する抗体を含む、請求項2~5のいずれか1項に記載の癌の検出方法、又は請求項7~12のいずれか1項に記載のモニタリング方法に使用するための検査キット。
[請求項19]
請求項15に記載のN-1抗体及び請求項17に記載のCys-3抗体を含む、請求項2~5のいずれか1項に記載の癌の検出方法、又は請求項7~12のいずれか1項に記載のモニタリング方法に使用するための検査キット。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION OKAYAMA UNIVERSITY
  • MOMOTARO-GENE INC.
  • Inventor
  • KUMON Hiromi
  • KINOSHITA Rie
  • FUTAMI Junichiro
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG

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